如何选择对肾脏功能有保护作用的钙拮抗剂

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

北京市朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心 张桂云

高血压是临床常见病、多发病，已成为多种心脑血管疾病发生发展的主要危险因素之一。高血压病以血压升高为特点，动脉压持续性升高，会引发全身小动脉硬化，影响心、肾、脑等组织器官的血液供应，造成器官损害。因此，选择一种能够有效降压、同时对靶器官有保护作用的药物至关重要[1]。在所有的降压药物中钙拮抗剂降压作用迅速而强力，降压疗效和降压幅度相对较强；其剂量与疗效呈正相关关系；与其他类型降压药物联合应用，能够明显增强降压作用；钙拮抗剂较少有治疗禁忌证，对血脂、血糖等代谢无明显影响；长期控制血压的能力和服药依从性较好。因此，钙拮抗剂在临床上应用十分广泛。以往人们对于高血压伴微量蛋白尿、高血压伴蛋白尿或高血压伴肾功能不全的患者降压治疗，不加选择性地应用钙拮抗剂，这是不对的，因为不是所有的钙拮抗剂都有肾脏保护作用。

病例

李先生，72岁，其父亲、母亲均有高血压。30年前，李某陪父亲、母亲看病，无意中母亲请医生顺便给李某测血压，发现其血压高（150/100mmHg），尔后多次在社区医院及家里测量血压均高（140～160mmHg/90～106mmHg），由于无症状，加之工作忙碌，未服用任何降压药物。10年前，李某因头晕、头痛、心悸、气短、胸闷三天，到一家三级医院看病。血压180/110mmHg，心电图示Ⅱ、Ⅲ、AVF及V5、V6导联T波倒置，医生建议他住院治疗。住院期间，查血生化示总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇高，尿常规正常，颈动脉超声示动脉硬化，双侧颈动脉多发斑块，做脑MRI示双侧基底节区多发脑梗死，做心脏冠状动脉造影示右冠状动脉近端狭窄60%～70%。诊断脑梗死、高血压、冠心病、高脂血症，给予静点舒血宁，口服拜新同、舒降之、消心痛、万爽力、血栓心脉宁治疗。出院后一直服用这些药物治疗，血脂、血压控制满意，无心脏不适。

5年前，李某自己发现尿中泡沫多，到医院检查，发现尿微量蛋白，尿常规尿蛋白两个加号，做24小时尿蛋白定量示尿蛋白3.0g/d（正常小于0.15g/d），肝肾功能正常。医生建议停络合喜，改用缬沙坦治疗。自从服用缬沙坦80mg/d降压治疗，李某血压控制不满意（150～170mmHg/90～100mmHg），医生加用拜新同30mg/d，血压得以控制，多次检查尿常规均示尿蛋白1～2个加号，尿24小时尿蛋白定量示尿蛋白4.0～4.5g/d（正常小于0.15g/d），肾功能正常。由于尿蛋白较前增加，医生在上述药物基础上去掉血栓心脉宁，服用金水宝治疗。

听朋友及媒体讲，肾功能不全就是从出现尿微量蛋白开始到出现尿蛋白一步一步发展来的，李某十分担心自己也会发生肾功能不全。一天，他找笔者看病，询问能不能尽快消除他的尿蛋白。笔者细致地看了他的一系列检查后，告诉他，尽管他高血压40年，幸运的是目前他肝肾功能没有问题。尿蛋白的发生与长期高血压有关，建议停用拜新同，而服用盐酸贝尼地平降压治疗。因为拜新同仅扩张肾小球入球小动脉，对肾小球出球小动脉无扩张作用，不能够有效降低肾小球内压力，肾小球内压力增加，导致尿蛋白的渗出增加，故拜新同对他来讲没有起到肾脏保护作用。相反，盐酸贝尼地平不仅能够同等程度扩张肾小球入球小动脉和扩张肾小球出球小动脉，有效降低肾小球内压力，起到降压的同时也能够较好保护肾脏作用。

李某说，他许多病友都服用络合喜，为何笔者不建议自己用络合喜呢？笔者告诉他，络合喜与拜新同都是属于传统的二氢吡啶类药物，均没有扩张肾小球出球小动脉的作用，导致肾小球内压力增加，促进尿蛋白渗出。络合喜与拜新同一样，尽管有降压作用，但是无肾脏保护作用。缬沙坦具有降压及肾脏保护作用，与盐酸贝尼地平联合用药不仅有效降压，更有益于对肾脏的保护作用。经过笔者的耐心说服，李某同意笔者的治疗意见。

3个月后李某尿蛋白开始有下降趋势，6个月后尿蛋白下降明显，一年后尿常规已看不到尿蛋白了，做尿24小时蛋白定量尿蛋白1.0g/d（正常小于0.15g/d）。李某感到十分高兴。

高血压与肾脏关系

肾脏与高血压密切相关，肾脏是血压调节的重要器官，肾脏可通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节机体血压，同时，肾脏也是高血压损害的重要靶器官。长期的高血压可使肾脏微小动脉内膜受损，持续痉挛，导致硬化、狭窄，继而发生肾脏缺血、萎缩，造成进行性肾功能不全，而肾功能不全时可以因肾脏对体液平衡调节以及血管活性物质等代谢障碍，加剧了高血压的严重程度，造成肾损害与高血压之间的恶性循环[2]。肾小球内压升高和高滤过是加速肾单位损害和产生临床蛋白尿的重要因素。

传统二氢吡啶类药物为什么无肾脏保护作用

传统的二氢吡啶类钙拮抗剂（如氨氯地平和硝苯地平）仅作用于L型钙通道，通过阻滞心肌钙依赖性的兴奋-收缩偶联并在离子通道水平选择性阻滞钙离子进人细胞内，从而使心肌及血管平滑肌细胞内钙离子浓度减少，降低阻力血管的收缩反应性，二氢吡啶类钙拮抗剂还可减轻血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和α肾上腺素受体介导的缩血管效应。因此，二氢吡啶类钙拮抗剂可降低血压，还可使心脏作功减少、降低氧耗、使心肌收缩力减弱，呈负性肌力作用。二氢吡啶类钙拮抗剂起效较快，容易激发短期反射性交感活性增强；它可通过阻滞分布在肾小球入球小动脉上的L型钙通道扩张入球小动脉，但对分布在出球小动脉上的T型钙通道没有阻滞作用，因此不能扩张肾小球出球小动脉，不能降低肾内压，反而会增加尿白蛋白的排泄，无肾脏保护作用[3]。

盐酸贝尼地平与其他的二氢吡啶类钙拮抗剂有什么不同

盐酸贝尼地平为一种长效的新型二氢吡啶类钙拮抗剂，与其他的二氢吡啶类钙拮抗剂不同点在于盐酸贝尼地平具有独特的生化特征：①对二氢吡啶结合位点（如在钙通道中的结合位点）与细胞膜具有高度亲和力，为膜控型分子长效钙拮抗剂；②全面阻断3种亚型钙通道的作用，有效降低肾内压，从而有效保护肾脏功能，显著改善高血压患者的肾功能预后；③具有高度的血管选择性，盐酸贝尼地平的血管选择性指数（心肌/血管的IC50）是硝苯地平的14.4倍，是氨氯地平的19倍。并可有效增加一氧化氮产物，保护心血管[5]。临床研究还显示，盐酸贝尼地平还具有改善胰岛素敏感性和血管内皮功能的作用[2][4][5]。

正是由于盐酸贝尼地平的上述特点，在临床上，它有益于高血压合并冠心病、高血压合并肾功能损害患者和老年高血压患者的降压治疗。在临床应用中，盐酸贝尼地平耐受性好、不良反应发生率低。在一项评价盐酸贝尼地平对中国稳定型心绞痛患者临床疗效和安全性的多中心研究中[6]，盐酸贝尼地平药物不良反应发生率为10.1%，硝苯地平组为13.9%，两组间差异无统计学意义（P＞0.05），两组均无严重不良反应发生；该试验还发现，硝苯地平组心率显著加快，盐酸贝尼地平组无显著变化，原因为盐酸贝尼地平不但能阻断L型钙离子通道，同时还能阻断N型及T型通道。特别是T型通道阻断后，窦房结受抑制，N型通道阻断，降低了儿茶酚胺水平，即降低了交感神经张力，所以不会产生一般钙拮抗剂所存在的反射性心动过速现象。

盐酸贝尼地平如何保护肾脏功能

盐酸贝尼地平同时具有L型、N型和T型三亚型通道阻滞作用。盐酸贝尼地平竞争性的与细胞膜L型通道的DHP结合部位相结合，抑制钙离子内流，达到扩张外周血管、降低血压的作用；通过阻断T型通道而保护心肾功能，并阻滞N型通道降低反射性交感神经兴奋[2][4]。

盐酸贝尼地平与T型、L型和N型钙通道具有良好的结合效率，尤其对T型通道的阻滞作用最为显著[2]。盐酸贝尼地平通过阻断T型钙通道，能同等程度地扩张肾小球入球小动脉及出球小动脉，在改善肾血流量时不升高肾小球滤过率，可有效降低肾小球内压，进而抑制尿蛋白分泌，起到保护肾脏和抑制高血压患者慢性肾脏病进展的作用[2][4]。因此，盐酸贝尼地平这种独特的不同于其他钙拮抗剂的L/N/T型三通道阻滞作用，可有效保护肾脏，显著改善高血压患者的肾功能预后，对高血压合并慢性肾脏病（CKD）患者具有非常重要的意义。