康柏西普与贝伐单抗玻璃体腔注射治疗新生血管性老年性黄斑变性疗效对比观察

张万虎，何亚茹，宋 瑜，袁 烨

（西安市一四一医院眼科，陕西 西安 710089）

老年性黄斑变性（AMD）是由环境和遗传因素共同诱发的与年龄相关的一组黄斑疾病，根据眼底表现不同，AMD早起主要表现为玻璃膜疣，AMD进展期又分为干性AMD和湿性AMD，干性AMD以地图性萎缩为特征；湿性AMD以脉络膜新生血管（CNV）、渗出、水肿为特征，所以又称为新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD），由于CNV的血管壁发育不完整，血管脆性大，极易发生血管破裂出血和渗出，继而结缔组织增生形成瘢痕，最终导致不可逆性视力损害。虽然nAMD仅占AMD发病率的20%，但nAMD中90%以上患者视力受损，对视功能危害极大。在CNV发生发展过程中血管内皮生长因子（VEGF）发挥了重要作用，因此抗血管内皮生长因子（VEGF）药物已成为目前治疗所有类型的新生血管性黄斑变性（nAMD）的一线治疗方法。目前临床上应用的抗VEGF药物包括贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普。其中，贝伐单抗是重组全长人源抗VEGF单克隆抗体。雷珠单抗是重组人源抗VEGF单克隆抗体不含Fc的片段，通过与VEGF异构体结合使其失活，阻断新生血管形成。阿柏西普是VEGF受体VEFGR1和VEGFR2的胞外区Fc段基因重组形成的融合蛋白，可与VEGF-A、VEGF-B、胎盘生长因子结合，阻断其活性。康柏西普是我国自主研发的一类新药，也是VEGFR1和VEGFR2的融合蛋白，除了与阿柏西普类似的结构域外，还包括VEGFR2的第4结构域，可帮助减少药物与细胞外基质的粘附。抗VEGF药物均价格不菲，故选择价格相对低廉的贝伐单抗与我国自主研发康柏西普，从视力、中心视网膜厚度（CRT）、注射次数、治疗负担方面进行对比观察，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年11月～2016年3月在本院眼科确诊的nAMD患者88例88只眼纳入研究。患者中男38例，女50例，均为单眼患病，年龄49～61岁，平均年龄（54.65±3.1）岁，所有患者均行最佳矫正视力（BCVA）、眼压、眼底彩色照片、FFA、ICGA及光相干断层扫描（OCT）检查并明确诊断，所有患者均符合渗出型AMD的临床诊断标准，排除白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变等其他影响视力的疾病。

采用国际标准视力表行BCVA检查；眼压采用日本佳能公司非接触眼压计测量；荧光素眼底血管造影（FFA）及脉络膜血管造影均采用海德堡共焦激光眼底造影仪进行检查；OCT采用日本拓普康OCT-2000对黄斑区进行扫描，测量中心视网膜厚度（CRT），由同一位医师采用512×128模式及高清扫描模式测量中心视网膜厚度。FFA及ICGA检查提示，所有患眼黄斑区CNV病灶明显渗漏。OCT检查提示，所有患眼黄斑区视网膜水肿。

经医院伦理委员会审核批准并取得患者知情同意。根据患者接受治疗情况，将患者分为康柏西普治疗组（A组）、贝伐单抗治疗组（B组），分别为46例46只眼，42例42只眼。A组中男22例，女24例；平均年龄（54.04±3.3）岁；患眼BCVA在9～72个字母之间，平均BCVA为（41.20±22.61）个字母；弥漫性黄斑水肿、黄斑囊样水肿、混合性水肿分别为8、10、28只眼，其中合并浆液性视网膜脱离20只眼，CRT在163～765 μm之间，平均CRT为（332.17±145.71）μm。B组中男16例，女26例；平均年龄（55.32±2.67）岁；患眼BCVA在8～80个字母之间，平均BCVA为（40.17±21.59）个字母；弥漫性黄斑水肿、黄斑囊样水肿、混合性水肿分别为12、10、20只眼，其中合并浆液性视网膜脱离16只眼，CRT在163～765 μm之间，平均CRT为（345.25±132.97）μm。两组患者年龄（t=-1.45）、性别（χ2=41.26）比较，差异无统计学意义；BCVA、眼压、CRT比较差异无统计学意义，不同类型黄斑水肿（χ2=1.03）眼数比较，差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患眼BCVA、眼压、CRT检查结果比较Table1 Two groups eyes BCVA、intraocular pressure、CRT examination result compare

表1 两组患眼BCVA、眼压、CRT检查结果比较Table1 Two groups eyes BCVA、intraocular pressure、CRT examination result compare

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1.2 方法 所有患者均为首次治疗，治疗前3 d，0.5%左氧氟沙星滴眼液，4次/d。手术室内按内眼手术要求常规消毒铺巾，表面麻醉下结膜囊冲洗，30号注射针头在距角巩膜缘3.5 mm处睫状体扁平部进针。A组患眼玻璃体腔内注射10 mg/ml的康柏西普（商品名：朗沐，成都康弘生物有限公司）0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）；B组患眼玻璃体腔内注射25 mg/ml的贝伐单抗（Avastina）0.05 ml（含贝伐单抗1.25 mg）。注射完毕后棉棒轻压针口30 s，防止反流，给予妥布霉素地塞米松眼膏点眼后覆盖，治疗后次日行视力、眼压计、裂隙灯显微镜检查，若无特殊给予0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼，4次/d，连续3 d。每1个月注射1次，连续3次为初始治疗，后根据病情需要决定是否重复治疗。以视力下降≥5个字母或自觉视力下降；OCT检查显示视网膜下或视网膜内积液存在，黄斑区有新的出血病灶；FFA和ICGA检查提示CNV病灶渗漏增加或出现新病灶为重复治疗指征。

1.3 疗效评价标准 治疗后每1个月随访1次，随访10～15个月，平均随访时间（12.00±0.81）个月，入组患者无1例失访，采用与治疗前相同的检查设备和方法行BCVA、眼压及OCT检查，治疗后6个月及末次随访时行FFA检查。对比观察两组患眼治疗前后BCVA、CRT、病灶消退情况及治疗费用。对比两组患眼初始治疗后至第10个月玻璃体腔注射次数。以ETDRS视力表字母数提高≥15个为视力显著提高；提高≥5个为视力提高；提高或降低＜5个为视力稳定；降低≥5个为视力降低，降低≥15个为视力显著降低。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析处理。数据以“x±s”表示。治疗前及治疗后6、10个月BCVR、CRT比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A组、B组患眼治疗后1、3、6、10个月及末次随访，A组患眼平均BCVA分别为（52.31±21.06）、（54.52±19.71）、（53.71±20.32）、（53.90±23.07）、（54.96±22.43），B组患眼平均 BCVA分别为（54.96±22.43）、（52.85±21.09）、（53.26±22.47）、（53.77±21.32）、（53.03±21.86）。与治疗前BCVA比较，均较治疗前提高，差异有统计学意义（tA组=2.15、1.96、2.07、-2.35、2.28，tB组=2.01、2.29、3.01、2.98、2.03，P＜0.05）。两组患眼间平均BCVA比较，差异无统计学意义（t=1.31、1.54、0.99、1.48、1.87，P＞0.05），见表2。

表2 两组患者患眼治疗后1、3、6、10个月及末次随访的平均BCVA比较Table2 Two groups eyes after treatment 1、3、6、10months and last time follow-up average BCVAcompare

表2 两组患者患眼治疗后1、3、6、10个月及末次随访的平均BCVA比较Table2 Two groups eyes after treatment 1、3、6、10months and last time follow-up average BCVAcompare

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2.2 A组、B组患眼治疗后1、3、6、10个月及末次随访，A组患眼平均CRT分别为（298.28±150.86）、（275.56±96.79）、（265.78±78.31）、（257.41±69.83）、（249.37±55.24），B组患眼平均 CRT分别为（305.97±128.35）、（288.78±101.46）、（270.39±87.27）、（265.65±75.39）、（253.07±69.63）。与治疗前CRT比较，均较治疗前下降，差异有统计学意义（tA组=2.57、2.49、2.69、2.81、3.23，tB组=2.86、2.63、2.51、3.07、2.74，P＜0.05）。两组患眼间平均CRT比较，差异无统计学意义（t=1.37、1.54、0.98、1.298、1.84，P＞0.05），见表3。

表3 两组患者患眼治疗后1、3、6、10个月及末次随访平均CRT比较Table3 Two groups eyes after treatment 1、3、6、10months and last time follow-up average CTR compar

表3 两组患者患眼治疗后1、3、6、10个月及末次随访平均CRT比较Table3 Two groups eyes after treatment 1、3、6、10months and last time follow-up average CTR compar

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2.3 A组、B组患眼治疗后10个月，两组患眼平均注射次数分别为（5.28±0.79）次、（7.41±0.63）次。两组患眼间平均注射次数比较，差异有统计学意义（t=-2.734，P＜0.05）。

2.4 A组、B组两组患眼治疗后10个月，两组患眼人均注射总费用分别为（38 232.48±539.17）元/人、（6 639.88±198.34）元/人。两组患眼间人均注射总费用比较，差异有统计学意义（t=1.57，P＜0.05）。

所有患眼随访期间，均未出现高眼压、眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离及心脑血管疾病等眼部并发症和全身不良反应。出现球结膜下出血6只眼，前葡萄膜炎3只眼，均于注射后1周恢复。

3 讨论

随着我国人口老龄化的趋势，AMD的患病率呈逐年上升趋势，调查结果显示，50岁以上人群的AMD患病率为15.5%，其中nAMD占11.9%；目前nAMD治疗方案已基本形成共识，抗VEGF药物治疗已成为一线选择，对于nAMD，初始3个月每月注射1次之后按需治疗是目前主要倡导的治疗方案，不同类型的抗VEGF药物阻断VEGF或VEGF信号通路中的不同环节，抑制VEGF与受体结合后引起的级联反应，抑制CNV生长及渗漏，维持并一定程度改善视力。

本研究结果显示，抗VEGF药物融合蛋白康柏西普和单抗蛋白贝伐单抗均对nAMD治疗有效，治疗后10个月，A、B组患眼BCVA、CRT均较治疗前提高和降低，两组间BCVA、CRT比较，差异无统计学意义，说明康柏西普和贝伐单抗对改善患者视力、降低CRT疗效一致。

治疗后10个月，A、B组患眼平均注射次数分别为（5.28±0.79）次、（7.41±0.63）次。两组间患眼平均注射次数比较差异有统计学意义（P＜0.05），说明康柏西普疗效优于贝伐单抗。贝伐单抗是重组全长人源抗VEGF单克隆抗体，通过与VEGF异构体结合使其失活，阻断新生血管形成。康柏西普是我国自主研发的一类新药，是VEGFR1、VEFGR2的融合蛋白，与单克隆抗体相比亲和力更强，可与VEGF-A、VEGF-B、胎盘生长因子结合，阻断其活性。

治疗后10个月，A、B组患者患眼治疗费用分别为：（38 232.48±539.17）元/人、（6 639.88±198.34）元/人。两组患眼人均注射总费用比较差异有统计学意义（P＜0.05），贝伐单抗治疗费用显著低于康柏西普。

我国目前仍处于发展中国家，每年将近4万元的治疗费用不是所有患者均能承担的，虽然康柏西普较贝伐单抗注射次数少，但最终视力改善疗效一致，但是贝伐单抗每年的治疗费用大约为6 000元左右，对于低收入人群来说是一种不错的选择，但贝伐单抗玻璃体腔注射时需要多名患者进行分药，增加感染风险，且贝伐单抗使用说明书中适应证为：转移性结直肠癌，故眼内注射属于超范围用药，术者需要承担一定的法律风险。在我国目前的国情下，如何在疗效、经济和治疗间隔等因素之间进行平衡性优化选择，使患者在抗VEGF药物在nAMD治疗中获得最大的效益，治疗道路仍然充满挑战而任重道远。

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