康柏西普在眼部新生血管性疾病中的应用进展

陈晓冬，陆慧琴，王 彤

0引言

康柏西普(Conbercept)是中国自主研发的一种抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)新药，其核心区域是由人血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域与人免疫球蛋白Fc片断融合构成，分子量约为142kD，可与VEGF-A、VEGF-B、胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)结合发挥抗新生血管的作用[1]。自从2013年康柏西普经中国国家食品药品管理总局批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-related macular degeneration，w-ARMD)[2-3]，又相继被用于治疗脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)[4]、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)[5-6]等疾病。本文主要将康柏西普近年来在眼部新生血管相关疾病w-ARMD、CNV、黄斑水肿(macular edema，ME)、未成熟儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)、角膜新生血管中的应用进行综述。

1康柏西普在w-ARMD中的应用

1.1康柏西普对w-ARMD的疗效年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，ARMD)是老年人群重要的致盲眼病，在发达国家占致盲眼病的首位[7]。目前临床上通常将ARMD分为干性ARMD(也称为萎缩性ARMD)和w-ARMD(也称为渗出性或新生血管性ARMD)[8]。w-ARMD其主要的特点是CNV形成及其引起的渗出、出血、机化、瘢痕形成等一系列病理变化。近年大量研究显示以VEGF和VEGFR为靶标的抗VEGF药物治疗w-ARMD具有显著疗效[3，9-10]。康柏西普治疗渗出性ARMD的Ⅰ期临床试验研究显示，康柏西普治疗组28例w-ARMD受试者未出现剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity)和严重不良事件，血清中未发现康柏西普抗体。康柏西普治疗42d后，平均最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)提高19.6个字母，约57%的受试者比基线视力提高15个字母或更高，黄斑中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)比基线减少77.2μm，CNV面积平均减少12.6%[11]。康柏西普治疗新生血管性ARMD生物安全性和有效性的AURORA研究显示，在初始连续3次给药后，0.5、2.0mg康柏西普组BCVA比基线分别提高8.97、10.43个字母；在第12mo时，0.5mg按需治疗(pro re nata，PRN)组、0.5mg每月1次(quaque 1 month，Q1M)组、2.0mg PRN组、2.0mg Q1M组BCVA比基线提高，CMT比基线降低，所有康柏西普给药组组间比较无显著差异，两个PRN组注射次数无统计学差异，提示康柏西普具有较好的生物安全性和耐受性[12]。最近由许迅教授研究团队完成的康柏西普治疗新生血管性ARMD的Ⅲ期临床试验PHOENIX研究显示，在12mo内，初始每月给予康柏西普玻璃体腔注射连续3次，后续按每3mo 1次(quaque 3 month，Q3M)的给药方案能有效治疗新生血管性ARMD，而其它抗VEGF药物按照同样的给药方案不能获得相似的临床疗效[13]。

1.2康柏西普的血液暴露康柏西普等抗VEGF药物治疗w-ARMD的临床疗效显著，给药方案也在不断优化，但是也有研究显示康柏西普等抗VEGF药物在玻璃体腔注射后存在外周血暴露的风险。有学者报道玻璃体腔注射康柏西普后的第1d, 1wk时血清中VEGF蛋白浓度水平显著降低，但这种影响不会持续到治疗后1mo，相比之下，雷珠单抗对血清中的VEGF浓度无显著影响[14]。有研究显示分别接受康柏西普和雷珠单抗玻璃体腔注射的两组患者在治疗后第3d时血清C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和VEGF水平较治疗前均下降，且康柏西普组患者CRP、VEGF降低的水平比雷珠单抗组更明显[15]。也有研究显示康柏西普治疗组患者血清VEGF和CRP比雷珠单抗组降低，康柏西普组患者的CMT、CNV面积及荧光素渗漏率比雷珠单抗组也明显减少[16]。综上所述，康柏西普对w-ARMD具有的显著疗效，但是何种给药方案才是康柏西普使用的最佳方案？如何才能使康柏西普的疗效发挥到最大作用？连续性或间断性多次给药是否会引起外周血VEGF相关蛋白水平的变化？这些问题目前尚无定论，尚需进一步深入探讨和观察。

2康柏西普在ME中的应用

2.1ME概述ME指视网膜黄斑区出现液体异常渗入形成的水肿。ME不是一种独立的疾病，它是糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、CNV、眼外伤及内眼手术等引起的一种重要并发症。

2.2康柏西普对DME的疗效DME通常由于视网膜微血管发生病变，引起视网膜屏障破坏和血管通透性增加，导致视网膜组织内或视网膜下出现异常液体聚集，黄斑区视网膜水肿增厚，可严重影响视力[17]。研究显示VEGF异常升高可导致视网膜血管通透性增加，与DME发生密切相关[18]。目前抗VEGF药物玻璃体腔注射已经成为治疗DME的一线疗法[19]。有研究显示通过玻璃体腔连续注射康柏西普3次可使DME患者CMT降低，黄斑水肿和渗漏减轻，提高患者BCVA，但是对黄斑中心凹下脉络膜厚度无明显影响，具有良好的疗效及安全性[20]；即使单次使用康柏西普玻璃体腔注射也能使DME患者黄斑水肿缓解，视力提高，并且黄斑区的形态恢复早于功能恢复[21]。与单纯视网膜激光光凝治疗相比，康柏西普玻璃体腔注射和视网膜激光光凝联合治疗可以更显著地改善DME患者视力、恢复视网膜功能，并且具有良好的安全性[22]。最近的研究显示康柏西普3+PRN或5+PRN治疗方案对于DME安全有效，可提高BCVA，降低CMT；5+PRN方案可能增加注射次数，但不良反应可耐受，安全可靠，此外使用5+PRN方案时患眼需较少的PRN治疗次数即可维持更加稳定的疗效[23-24]。

2.3康柏西普对RVO继发ME的疗效RVO是由于多种原因导致视网膜静脉血管阻塞引起的眼底病变，其常见的眼底异常改变包括视网膜静脉迂曲、扩张，视网膜内出血、视网膜水肿和ME，其中ME是引起RVO患者视力下降的重要原因。在RVO继发ME的发病过程中VEGF具有重要的致病作用[25-26]。有研究显示使用康柏西普玻璃体腔注射能够明显减轻RVO患者继发ME，改善患眼视力，对视网膜分支静脉阻塞患者ME的疗效持续时间较长，单次玻璃体腔注射康柏西普的疗效可达1a[27]。有学者发现康柏西普和曲安奈德玻璃体腔注射治疗视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)继发ME，CMT无明显差异[28]。也有研究采用康柏西普3+PRN的给药策略行玻璃体腔注射治疗CRVO继发ME，结果显示患者平均BCVA在治疗后第3、12mo明显提高，CMT明显降低，未发现局部及全身严重不良反应[29]。此外，有研究显示，玻璃体腔注射康柏西普和全视网膜激光光凝联合治疗可明显改善缺血型CRVO患者的视力，减轻ME，而且复发率更低，并发症更少[30]。由于ME病因复杂，原发病难以根治，康柏西普和其它抗VEGF药物能使ME迅速消退或减轻，但其疗效不能持久，因此优化其治疗方案，延长其治疗效果将是我们在临床中需要考虑的一个重要问题。

3康柏西普在病理性近视脉络新生血管中的应用

高度近视通常又称恶性近视或病理性近视(pathological myopia，PM)，通常指超过-6.0D或眼轴长度超过26mm的近视[31]。PM继发CNV(pathologic myopia choroidal neovascularization，PM-CNV)是造成PM患者视力损害的主要原因之一[32]。有研究显示，在PM-CNV患眼行康柏西普玻璃体腔注射治疗1、3、6、12mo后，平均BCVA比基线明显提高；治疗12mo后，91.9%患眼中的视网膜积液完全吸收，89.2%的黄斑部病灶渗漏消失，治疗后BCVA字母数的提高与性别、年龄、病程无关，但与治疗前BCVA和注射次数呈负相关；治疗后CMT的降低程度与性别、年龄、病程、注射次数无明显相关性，与治疗前CMT呈正相关，随访期间未出现视网膜脱离、眼内炎、白内障和持续性眼压升高等眼部和全身不良事件[6]。也有学者报道，在PM-CNV患者玻璃体腔注射康柏西普4、8、12wk后，BCVA比基线提高，CMT比基线降低，未出现眼压升高、眼内炎、玻璃体积血、视网膜脱离和心脑血管并发症[33]。此外，有学者采用1+PRN治疗方案分析康柏西普对PM-CNV的治疗效果，结果显示86.2%的患者BCVA较基线提高5个字母以上，21例(72%)患者仅接受1～2次治疗即可有效控制病情[34]。最近一项观察随访12mo的研究也显示玻璃体腔注射0.5mg康柏西普对于近视性CNV具有较好的疗效和安全性[35]。另有研究显示康柏西普和单抗类的抗VEGF药物雷珠单抗在治疗PM-CNV的过程中具有相似的有效性和安全性[36]。最近的一项研究也显示康柏西普可以显著降低PM-CNV患者CMT厚度和CNV面积，抑制CNV渗漏，改善BCVA，增加多焦视网膜电图波幅反应，恢复黄斑视网膜功能和形态[37]。上述研究表明包括康柏西普在内的抗VEGF药物是治疗PM-CNV的重要手段，值得在将来的临床工作中持续关注和深入探讨。

4康柏西普在ROP中的应用

ROP又称为早产儿视网膜病变，是一种发生于早产或孕期营养不良、出生时低体质量儿的视网膜血管增生性疾病，是世界范围内儿童致盲眼病的首要原因[38]。由于VEGF在视网膜正常发育中具有重要生理作用，大量研究显示VEGF及VEGFR与ROP的发生和发展密切相关[39-40]。目前有研究报道包括康柏西普在内的多种抗VEGF药物在严重ROP的治疗中显示出较好的疗效[41]。康柏西普对于急进性后极部早产儿视网膜病变(aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP)有较好的效果，既能有效控制病情发展，又能避免因激光光凝引起的周边视网膜损害，保护周边视网膜血管继续发育[42]。也有研究发现康柏西普低剂量组(0.15mg/0.015mL)和高剂量组(0.25mg/0.025mL)对ROP的治愈率基本一致[43]。最近有学者观察了AP-ROP患儿玻璃体腔注射康柏西普后早期的眼压变化，结果显示玻璃体腔注射康柏西普(0.25mg/0.025mL)后出现一过性的眼压升高，建议应该关注药物注射后5min的眼压，以避免眼压升高影响治疗效果[44]。上述研究提示康柏西普对于ROP治疗有很大的临床应用价值，但其有效性和安全性仍需进一步观察，因此优化其用药策略，筛选出最佳的ROP治疗方案，应该是我们关注的一个重点。

5康柏西普在NVG中的应用

NVG是一种以虹膜表面和前房角出现异常新生血管为特征的继发性青光眼，与眼部缺血缺氧性血管疾病密切相关[45]。NVG发病机制尚未完全明了，目前主要认为是由于视网膜血管病变，血液灌注不足引起组织缺氧，缺氧进一步导致炎症介质和细胞因子产生[46]，其中VEGF可引起视网膜新生血管，当VEGF向前扩散，导致前房角和虹膜表面形成新生血管，新生血管可引起虹膜前黏连，前房角关闭，眼压升高，引起NVG，导致严重视力损害[45，47]。自从使用抗VEGF药物辅助治疗NVG以来，NVG的疗效有了较大程度改观。有学者先使用康柏西普0.05mL(0.5mg)玻璃体腔注射治疗NVG，之后行抗青光眼手术及全视网膜激光光凝，术后随访3mo，结果显示10眼(58.82%)眼压控制完全成功，7眼(41.18%)部分成功；末次随访7眼(41.18%)矫正视力提高，8眼(47.06%)视力保持稳定，2眼(11.76%)出现视力降低[48]。有研究显示提前5～7d玻璃体腔注射康柏西普，再行全视网膜激光光凝治疗，能显著降低NVG患者的眼压，使视力有不同程度改善，从而提高综合治愈率[49]；康柏西普玻璃体腔注射后虹膜和前房角的新生血管明显消退，及时行EX-PRESS青光眼引流器植入术，术后视力改善，眼压控制良好[50]。最近有报道显示玻璃体腔注射康柏西普联合改良式小梁切除术和EX-PRESS青光眼引流器植入术可以使难治性NVG患者眼压降低，术后并发症减少[51]。以上研究表明康柏西普可以在NVG的综合治疗中起到显著作用，但是控制眼压仍然是挽救视力的核心，因此何时使用康柏西普是治疗最佳时机，如何才能使其疗效发挥到最大作用，仍然需要长期研究和观察。

6康柏西普在角膜新生血管中的应用

许多病理性损害如感染、炎症、缺氧、外伤、角膜变性和角膜移植手术等可促进角膜新生血管形成；当角膜的相对免疫赦免状态被新生血管破坏，导致炎症加重和角膜新生血管增加的恶性循环[52]。研究表明，角膜新生血管的形成与VEGF信号通路密切相关，通过阻断该信号通路可以有效抑制新生血管形成，为治疗角膜新生血管性疾病提供了重要的理论依据[53]。有研究显示通过角膜基质及结膜下注射康柏西普可减少角膜新生血管的面积，在短期内对视力和眼压无明显影响[54]；也有研究显示使用康柏西普治疗角膜新生血管是一种安全有效的方法，通过角膜基质内注射比结膜下注射的疗效更好，康柏西普角膜基质内注射对患者角膜新生血管病变面积控制较好，是一种值得在临床推广的方法[55-56]。上述研究显示康柏西普具有治疗角膜新生血管疾病的潜在优势，继续深入探讨其临床疗效具有重要意义。

7小结和展望

眼部新生血管性疾病发病机制复杂，是目前眼科基础研究和临床研究的一个热点和难点。作为中国自主研发的一种抗VEGF药物，康柏西普已在多种眼部新生血管性疾病的治疗中发挥良好的作用，然而其在NVG、ROP、角膜新生血管等疾病中的应用仍然属于标签外使用(off-label)，因此拓宽其用药适应证，完善其用药方案仍然是一个值得探索的方向。随着临床研究的不断深入，有理由相信康柏西普未来的用药适应证会更广，给药方案会更多，将成为治疗眼部新生血管性疾病的重要手段。