拉米夫定联合百令胶囊治疗干扰素无应答儿童慢性乙型肝炎的临床研究*

柯 辉 陈都红 胡艳萍

十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)儿科 (湖北 十堰， 442000)

·临床研究·

拉米夫定联合百令胶囊治疗干扰素无应答儿童慢性乙型肝炎的临床研究*

柯 辉 陈都红 胡艳萍△

十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)儿科 (湖北 十堰， 442000)

目的观察拉米夫定联合百令胶囊对干扰素无应答慢性乙型肝炎(CHB)患儿肝功能、转化生长因子-βl(TGF-β1)、氧化应激反应血清学指标及体液免疫的影响，分析联合用药的治疗机制。方法将本院2014年8月—2016年7月期间收治的32例干扰素无应答CHB患儿随机分为两组，各16例。对照组患儿采用序贯拉米夫定治疗；治疗组患儿在此基础上加服百令胶囊。疗程均为12个月。未次服药后检测患儿肝功能酶学指标、TGF-βl、氧化应激血清学指标、血清 HBsAg滴度、HBV DNA定量及免疫学相关指标，计算总有效率。结果治疗组患儿经12个月治疗，肝功能酶学指标中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)和谷氨酰转移酶(GGT)等降低；氧化应激血清学指标中还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶( SOD)提高,肌酸磷酸激酶(CPK)和丙二醛( MDA)降低；单核细胞及T淋巴细胞数量降低,红细胞数、血清总蛋白、白蛋白及血红蛋白升高，总有效率达87.50%，与对照组比较，P<0.05；总胆红素(TBil)、胆汁酸(TBA)、血清 HBsAg滴度和HBV DNA定量与对照组比较，P﹥0.05。结论拉米夫定联合百令胶囊可产生药物协同作用，拉米夫定抑制DNA复制、减轻HBV对肝细胞的炎性破坏；百令胶囊可提高SOD和GSH活性、抑制HBV繁殖时的氧化应激反应、并通过增强患儿免疫功能来达到护肝降酶抗HBV作用，较单一用药疗效更好。

肝炎，慢性，乙型；儿童；拉米夫定；百令胶囊；肝功能；免疫调节

笔者采用拉米夫定联合百令胶囊治疗干扰素无应答儿童慢性乙型肝炎(CHB)16例，并与单用拉米夫定治疗的16例进行对比观察，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究共纳入CHB患儿32例，均为十堰市太和医院于2014年8月—2016年7月期间收治的对α-干扰素治疗6个月HBV DNA无应答患儿。α-干扰素治疗无应答定义：患儿使用α-干扰素治疗6个月以上 HBV DNA较基线仅下降≤1.0log10拷 贝/mL，未阴转或反弹(即治疗中HBV DNA 阴转后又转阳)；复发者(治疗有效但停药后HBV DNA又阳转)。按随机对照和双盲法原则分为两组，各16例。对照组男9例，女7例；平均年龄(10.52±2.73)岁；平均病程(5.70±1.25)年。治疗组男女各8例；平均年龄(12.07±2.59)岁；平均病程(5.14±1.72)年。两组患儿在年龄、性别、病程和病情等方面比较，差异无统计学意义 (P>0.05)，具有可比性。本研究报院伦理委员会批准，患儿及家属对治疗均知情同意。

1.2 诊断标准 符合2013年更新的NICE《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》中的诊断标准[1]：①临床诊断为CHB、年龄在7～16 岁； ② ALT持续或反复异常超过6个月；③经α-干扰素治疗6个月病毒学疗效评估为无应答患儿。

1. 3 治疗方法 对照组患儿采用序贯拉米夫定(葛兰素史克制药苏州有限公司，批号：20150123)治疗。每日按3mg/kg、最大剂量100 mg/d口服。另口服肝泰乐(江苏天士力帝益药业有限公司，批号：C20140121)1g/次，3次/d。治疗组患儿在此基础上加服百令胶囊(杭州中美华东制药有限公司，批号：14000180754)，0.4g/次，3次/d。 疗程均为12个月。

1.4 观察检测指标 治疗前和治疗12个月时采患儿静脉血送院检验中心，全自动生化分析仪检测ALT、GGT、TBil、AST、TBA等肝功能酶学指标和TGF-βl；用ELISA法检测MDA、SOD、GSH；用化学发光仪及试剂 (美国雅培，型号：ARCHITECT2000)检测血清 HBsAg滴度；用实时荧光定量PCR仪测定HBV DNA水平[2]。

1.5 疗效标准[3]疗效分为痊愈、显效、有效、无效。痊愈：症状完全消失，肝功能酶学指标正常，病毒学疗效评估HBV DNA阴转无复发、抗-HBe阳性。显效：临床症状基本消失，肝功能正常，HBeAg转阴，HBV DNA 定量< 5.0×103copies/mL。有效：患儿临床症状部分消失，肝功能、HBV DNA 和HBeAg 等项指标中仅有1～2项好转。无效：HBV DNA、HBeAg仍阳性、抗-HBe阴性、肝功能无好转。总有效率为(痊愈者+显效者)×100%。

2 结果

2.1 两组患儿疗效情况 见表1。

表1 两组患儿疗效比较 [n(%)]

与对照组比较△P<0.05

2.2 两组患儿治疗前和治疗结束时肝功能结果 见表2。

2.3 两组患儿治疗前和治疗结束时氧化应激血清学指标和TGF-β1变化 见表3。

2.4 两组患儿治疗前和治疗结束时免疫学相关指标变化情况

见表4。

表2 两组患儿治疗前及治疗结束时肝功能结果比较

与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗结束时比较，△P<0.05

表3 两组患儿治疗前和治疗结束时SOD、MDA、GSH和TGF-β1结果比较

与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗结束时比较，△P<0.05

表4 两组患儿治疗前和治疗结束时免疫学相关指标结果比较

与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗12个月时比较，△P<0.05

2.5 两组患儿治疗前和治疗结束时病毒学指标变化情况 见表5。

组 别HBVDNA(103copies/ml)HBsAg(PEIU/l)对照组(n=16)治疗前8．61±1．37480．84±94．36治疗结束时3．04±0．32∗227．35±87．57∗治疗组(n=16)治疗前8．94±0．29485．59±92．76治疗结束时2．92±0．23∗219．25±76．22∗

与同组治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

儿童在感染HBV 后， HBV DNA在肝脏复制时会激活T细胞分泌促炎细胞因子、趋化性因子等细胞因子，引起由T细胞介导的肝脏损伤，此时大量肝细胞变性、坏死， 肝细胞膜通透性增加，胞内的转氨酶ALT会大量溢出到血浆中，临床生化检查时ALT升高，这是CHB肝损伤的重要判断指标。临床治疗CHB“满意的治疗终点”是经抗病毒治疗后 HBV DNA转阴；“理想治疗终点”为HBsAg 被彻底清除，肝功能完全恢复正常[4]。对α-干扰素无应答的CHB患儿治疗难度大，这是因为儿童处于生长发育期，用药禁忌多，在抗病毒治疗的同时应注意对其他器官功能的保护。

拉米夫定是具有核苷类结构的高效抗HBV药物，它可直接渗入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成，对HBV有较强地抑制作用[5]。国外已批准用于2岁以上的儿童[6]。在我国目前只用于对α-干扰素无应答患儿。而百令胶囊是从人工培养的真菌——中华柬丝孢子经发酵后制成的虫草菌糖胶囊，其具有增加血清中SOD含量、抗氧化、消除氧自由基、抑制脂质过氧化产物MDA的生成、增强免疫等功能。

笔者采用两药联用，从结果来看，临床疗效优于单用拉米夫定。这可能与百令胶囊具有上述作用有关[7]。治疗时笔者观察到对照组患儿血清CPK升高、红细胞数明显降低，而GSH和SOD则无明显无变化。CPK升高和红细胞数降低是拉米夫定的主要副作用；GSH和SOD无变化说明拉米夫定对这两项指标无影响，但这不利于患儿肝功能地尽快恢复。而联合用药的治疗组患儿血清GSH、SOD活性明显升高，MDA、CPK明显下降，这也与百令胶囊的作用分不开。

另外笔者还观察到百令胶囊对HBsAg、HBV DNA定量变化无作用，但它可降低TGF-β1的水平，而TGF-βl升高是肝纤维化的重要标志，抑制和降低TGF-β1水平，可减轻肝纤维化程度，这也是治疗CHB的关键之一[8]。

综上所述 百令胶囊作为免疫调节剂与拉米夫定联用，提高了临床疗效。究其机制：可能是在拉米夫定有效抗病毒基础上，百令胶囊通过调节T细胞数量，抑制其分泌促炎细胞因子、趋化性因子等细胞因子，减轻HBV对肝脏的损仿所致[9～11]。临床研究结果提示拉米夫定联合百令胶囊是治疗干扰素无应答的小儿慢性乙型肝炎的有效方法，可在临床推广应用。

[1] 庄辉.2013年更新的NICE《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》解读[J]．中国病毒病杂志，2013，11(6)：401-405.

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[3] 中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[J].临床肝脏病杂志，2015，31(12)：1941-1960.

[4] 陈炎，陈亚蓓，陶荣，等. 《(2013 ESPGHAN儿童慢性乙型肝炎的诊治)解读[J]．中国医学创新，2015， l2(3)：108-110.

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[6] 汪萌，聶青和.拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎疗效及安全性Meta分析[J].实用肝脏病杂志，2012，15(6)：496-499.

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[11] 李龙珠，刘家军，郭俐宏，等.百令胶囊对大鼠肝移植后肝肾功能影响的实验研究[J]．世界中医药，2016，11(1)：127-130.

ClinicalstudyoflamivudinecombinedwithBailingcapsuleinthetreatmentofchronichepatitisBinchildrenwithinterferon

KEHui,CHENDou-hong,HUYan-ping△.DepartmentofPediatrics,TaiheHospital,HubeiUniversityofMedical(ShiyanHubei,442000)China

Objective:To observe the effect of lamivudine combined with Bailing capsule in the treatment of chronic hepatitis B in children with interferon and analy its treatment mechanism .Methods32 children with CHB who were treated in our hospital from August 2014 to July 2016 were randomly divided into two groups. The control group

sequential lamivudine therapy, and the treatment group was treated with Bailing Capsule on the basis of this. The two groups were treated for 12 months. The liver function, enzyme indexes, TGF-β1, serum markers of oxidative stress, serum HBsAg titer, HBV DNA quantitative and immunological related indexes were calculated after taking the last medicine, and the total effective rate was calculated.ResultsLiver function indexes( AST, ALT and GGT) , glutathione(CPK and MDA)and the number of mononuclear cells and T lymphocytes in the treatment group after 12 months of treatment decreased;while, GSH,SOD, the number of red blood cell, serum total protein, hemoglobin and albumin increased. the total effective rate was 87.50%, compared with the control group,P< 0.05;Compared with control groups, TBil, TBA, serum titer of HBsAg and HBV DNA groups quantitative had no differences in treatment group(P> 0.05).ConclusionLamivudine combined with Bailing capsule can produce synergistic drug, lamivudine inhibit the replication of DNA, relieve the inflammatory HBV on hepatic cell damage; bailing capsule can increase SOD and GSH activity, oxidative stress, inhibition of HBV during the reproduction and enhance immunity to protect the liver and reducing enzyme anti HBV effect, It is better than a single drug efficacy.

Children with chronic hepatitis B; Lamivudine; bailing capsule; liver function; immune regulation

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.04.005

湖北省教育指导项目(No.B2016125)；△通讯作者E-mail：chendohongjob@163.com

2017-02-21 编辑：韦 怡)