苗药黑骨藤致药物性肝损伤17例临床分析

田芝奥 李 慧 吴 霞 姚建华

江苏省如皋市人民医院感染科 (江苏 如皋， 226500)

苗药黑骨藤致药物性肝损伤17例临床分析

田芝奥 李 慧 吴 霞 姚建华

江苏省如皋市人民医院感染科 (江苏 如皋， 226500)

中草药所导致的药物性肝损伤(DILI)在我国十分常见。致肝损伤的中草药报道较多的有何首乌、雷公藤、黄药子等[1]。贵州苗药黑骨藤为萝藤科杠柳属植物黑骨藤的干燥根或全株，黑骨藤成分复杂，现代药理研究提示其主要有效成分由黄酮类化合物及皂苷类化合物组成[2]，因其具有抗炎，抗类风湿、舒筋活络、祛风湿的功效，一直作为治疗类风湿性关节炎的用药。黑骨藤致药物性肝损伤报道较罕见，近2年来我院陆续收治17例服用黑骨藤制剂治疗关节疼痛发生药物相关的肝损伤患者，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 17例患者为我院2014年6月至2016年5月住院患者，男5例，女12例，年龄(35～79)岁，平均(45.0±13.6)岁。根据RUCAM评分中的年龄因素以55岁为界，55岁以上16例(占94.1%)55岁以下为1例(占5.9%)。患者诊断均符合2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》中的标准[3]。入组病例均排除合并乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病等原因引起的肝功能异常。所有病例发病前均有服用黑骨藤药酒或黑骨藤泡茶，服用时间最短2周，最长2.5年，平均4个月。

1.2 观察方法 采用中华医学会肝病学分会DILI学组推荐的药物性肝损伤调查问卷的方法进行问卷调查[4]，记录临床资料，根据原发病、服药史、临床表现、病原学筛查及随访24周，分析黑骨藤引起的药物性肝损伤患者的年龄、性别、临床表现及预后特点。

1.3 指标检测 采用ELISA法检测患者血清抗甲型肝炎病毒，抗戊型肝炎病毒，乙型肝炎病毒表面抗原，抗丙型肝炎病毒抗体(上海科华生物工程有限公司)，使用免疫印迹法检测自身抗核抗体系列(欧蒙试剂公司)，肝功能指标的检测使用全自动生化分析仪(HITACHI 7600)。

1.4 治疗方法 所有病例在入院后均立即停用黑骨藤制剂，使用甘草酸二胺注射剂，还原型谷胱甘肽静脉滴注同时，根据患者肝功能(ALT)、总胆红素(TBil)的上升的程度使用腺苷蛋胺酸(思美泰)、前列地尔等药协助退黄治疗，同时根据是否有炎症感染情况状使用三代头孢类或单环β-内酰胺类抗生素。

1.5 统计学方法 数据分析应用SPSS17.0软件，对均数服从正态分布的资料采用t检验。对不符合正态分布的资料以中位数表示，当P<0.05时，差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 17例患者临床表现与特点 本组病例口服黑骨藤制剂前有3例体检肝功能正常，1例体检前肝功能ALT 50U/L,服用黑骨藤制剂后出现明显临床症状、小便黄染时就诊，其余13例服药前未定期检查肝功能。发病后主要症状为乏力，其次为消化系统症状表现为厌油、纳差，上腹部不适。2例出现明显皮肤瘙痒，白陶土样大便。

2.2 17例患者肝损伤临床分型 17例患者临床分型为肝细胞损伤型12例(占70.6%)，胆汁淤积型2例(占11.8%)，混合型3例(占17.6%)；其中肝硬化1例，肝衰竭2例。碱性磷酸酶(ALP)均明显升高，患者TBil(16.3～435.8)umol/L,平均(134.6±26.9)umol/L，TBil>170umol/L者12例，介于(85～170)umol/L者2例，介于(35～85)umol/L者2例，1例患者TBil为16.8umol/L；PTA<40%2例，PTA>60%15例；16例患者谷氨酰转肽酶(GGT)均明显升高，GGT水平(235.4±102.6)U/L；16例患者血清甲胎蛋白均明显升高(56.3+26.8)U/L,15例糖类抗原199升高(326.1+269.8)U/ml。

2.3 17例患者治疗前后肝功能检测情况 见表1。

表1 17例药物性肝损伤患者各型间血清酶学和胆红素水平比较

与同组治疗前比较，△P<0.05；与肝细胞型组治疗后比较，*P>0.05

2.4 预后与转归 17例患者经常规保肝治疗后好转1例，其余16例均治愈，肝功能生化指标恢复时间为16～53天，平均25天。

3 讨论

苗药黑骨藤,别名黑骨头，为临床较为常用的一味草药，其主治为通经络，祛风湿，活血，消炎。主治跌打损伤、风湿性关节痛等。现代医学研究表明黄酮类化合物及皂苷类化合物等有效成分，具有较好的抗炎及抗肿瘤作用[5，6]。患者17例均为口服黑骨藤及相关制剂出现的肝损伤，以中老年女性为主，平均年龄在58岁以上，可能与老年人用药频率增加有关，同时女性被认为是发生药物性肝损伤的高危人群[7]。DILI诊断较为困难，主要原因有①中药本身或配伍后直接或间接的作用或人体差异的因素导致疾病的偶发性；②药物的剂量或炮制的方法与肝脏代谢无明确的相关性；③无动物实验模型[8]。目前报道易引起DILI治疗皮肤病的中药有白鲜皮、地肤子等；治疗骨关节病的有乌蛇、元胡等；治疗妇科病的延胡索、川楝子等及其他中成药。但报道黑骨藤类制剂导致的DILI较少，患者多因关节炎症疼痛服用黑骨藤制剂，黑骨藤泡酒及黑骨藤泡茶不同制剂均能引起肝损伤。从临床特点分析黑骨藤致肝损伤多发生于服药后1～4周，大部分患者在4月之内。临床以急性药物性肝损伤为主，急性肝损伤以肝细胞损伤型为主，混合型次之，胆汁郁积性最少，临床表现以乏力、纳差，黄疸为主，无明显皮疹、发热等过敏性反应的表现。肝脏生化指标特点：大部分患者出现中度至重度的黄疸，ALT均明显升高，ALP及GGT大部分病例均明显升高，提示肝损伤、同时有不同程度的胆汁淤积，我们还观察到糖类抗原199(CA199)也明显升高，CA199分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝脏等组织及正常人的胰腺及胆管上皮处，在良性肝病中多正常，但在胰腺急性病变及肝硬化患者中明显升高[8]，黄海涛等发现CA199随肝脏的储备功能下降而上升，可能与肝脏疾病的进展后肝细胞变性坏死及再生有关。[9]肝细胞破坏，可使CA199释放入血，而肝细胞的再生使细胞膜表面的CA199表达增高，这提示老年人肝脏储备功能下降。但通过24周的随访未发现患者中有肝脏及胰腺急性病变的发生。

综上所述，黑骨藤制剂所致的DILI，只要诊断及时，一般在停药后通过及时的治疗，基本均能康复，老年人尤其老年女性应谨慎服用此药。

[1] 周桂琴，黎波，曾玲玲.80例中草药致药物性肝损伤临床特征分析[J].时珍国医国药，2013,24(4)：967-968.

[2] 甘秀海，周欣，陈华国.贵州苗药黑骨藤化学成分的研究[J].热带、亚热带植物学报，2009， 17(2):160-163.

[3] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案)[J].中华消化杂志，2007,27(11)：765-767.

[4] 中华医学会肝病学会肝学分会 DILI学组.药物性肝损伤问卷调查方法[J].肝脏，2008，13(2):182-184.

[5] 李慧敏，赵孝玲，李小云. 黑骨藤抗类风湿性关节炎的有效成分的研究[J].中药材，2016.39(3):649-650.

[6] 梁勇，廖颖，张宏.黑骨藤抗肿瘤活性成分[J].中国实验方剂学杂志，2011.17(15)：119-122.

[7] 许列明，林庆勋.正确认识中药的毒性[J].中华肝脏病杂志，2007,15(1)：534-535.

[8] 杨玉林，贺志安.临床肝病实验诊断学[M].北京：中国中医药出版社，2007：282-284.

[9] 黄海涛，张筱凤.CA199在肝硬化和肝癌中的临床意义[J].临床肝胆病杂志，2006,22(5)：379-380.

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.04.019

，2017-03-31 编辑：吴辉坤)