FOXJ1基因与肿瘤相关性研究进展*

王 博，薛 锋，刘娟妮，陈 伟，余 明，梁英平，李俊海△

1.陕西中医药大学(咸阳712000)，2.陕西省核工业二一五医院(咸阳712000)

·综述·

*陕西省社会发展科技攻关项目(2015SF239)

△通讯作者

FOXJ1基因与肿瘤相关性研究进展*

王 博1，薛 锋2，刘娟妮2，陈 伟2，余 明1，梁英平2，李俊海2△

1.陕西中医药大学(咸阳712000)，2.陕西省核工业二一五医院(咸阳712000)

FOXJ1是叉头框蛋白家族中的一员，其与乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌以及室管膜和脉络丛肿瘤的恶性程度及预后均有密切关系。本文对FOXJ1的结构与功能及其与疾病的相关性进行系统阐述，为肿瘤的早期诊断、预测和治疗提供新的思路。

Forkhead-box J1(FOXJ1) 在呼吸系统、生殖系统、免疫系统的研究较多。近几年，FOXJ1与肿瘤的关系逐渐被认识，并且发现其在不同的肿瘤中发挥的作用不尽相同，并且有可能成为肿瘤早期诊断、预测肿瘤恶性程度及治疗的重要分子。现将FOXJ1在肿瘤中的作用进行阐述。

1 FOXJ1的结构与功能

人类叉头框基因家族至少由43个成员组成，包括FOXA1-FOXO1。现在，人们已经认识到FOX基因在许多关键的生物学进程中发挥特征性的作用[1]。FOXJ1又名HNF-3(Hepatocyte nuclear factor-3)，也称HFH-4(Forkhead Homologue-4)，是叉头框转录因子家族中的一员，是一类DNA结合域具有翼状螺旋结构的转录基因[2]。FOXJ1基因定位于17q22-q25，cDNA全长约2.6 kb，包含3’UTR，polayA信号和11bp5’UTR，能够编码403个氨基酸。在ATG上游219bp处FOXJ1基因开始转录，附近无TATA盒，只有CPG岛，可能控制FOXJ1的表达[3]。FOXJ1基本结构包含有核定位序列(NLS)、DNA结合域(WHD)以及转录激活域(TAD)，细胞因子、生长因子等外界信号激活FOXJ1表达，FOXJ1进而与靶基因启动子上特异序列结合激活靶基因转录[1]。

2 FOXJ1在肿瘤中的作用

2.1 抑癌基因作用 FOXJ1在肿瘤中发挥抑癌基因的作用已经被发现，其中在乳腺癌细胞中，Sela等[4]通过体外实验发现FOXJ1有抑制NF-κB转录活性，并且在体内实验中发现FOXJ1有抑制炎症反应的作用。然而NF-κB是一个免疫调节的关键因子，NF-κB失调总是能够导致细胞生长失去限制，凋亡细胞减少和增加细胞转移潜能[5]。有学者认为FOXJ1是一种通过抵抗NF-κB活性发挥抑制肿瘤生长作用，并且通过实验验证了这一点，发现FOXJ1基因在异常超甲基化肿瘤中普遍存在，提示FOXJ1沉默是乳腺肿瘤形成的重要潜在因素[6]。干细胞转录调节因子NANOG是转录调节因子中非常重要的一个，对肿瘤细胞的自我更新、维持肿瘤多样性有着不可或缺的作用。通过与良性组织进行比较，发现卵巢癌细胞中，NANOG与肿瘤分期、不良组织学分级、化疗敏感性下降以及不良的预后明显相关[7]。当NANOG的表达被稳定抑制时，FOXJ1的表达水平上升；相反，如果NANOG的表达量升高，则有FOXJ1表达下降;并且发现FOXJ1是NANOG调控卵巢癌细胞转移、侵袭的下游调控子[8]。有研究将不同分化级别子宫内膜癌作为研究对象，利用基因芯片技术，对基因表达谱进行层次聚类分析，从而筛选出有差异表达的基因，发现其中FOXJ1在低分化肿瘤中下调，而在中或高分化肿瘤中表达增高[8]。王静等[9]对105例胃癌标本和癌旁正常组织对比发现，FOXJ1的低表达与胃癌患者的临床分期、淋巴结转移和远处转移明显相关(P<0.01)，通过体外实验发现FOXJ1的过度表达明显减弱了细胞生长、迁徙、转移和侵袭的能力；降低FOXJ1的表达量有相反的作用。因此，FOXJ1表达量的降低是胃癌预后的独立预测因子，并有可能成为下一个治疗胃癌方案中的重要靶点。进一步的研究推测FOXJ1可能通过抑制Wnt通路激活来抑制胃癌的侵袭转移，因为FOXJ1可以增强降解复合体的磷酸活性，抑制 β-catenin在胃癌细胞浆内的聚集和核移位。有学者在肺腺癌中通过两阶段诱导干细胞样细胞的方式，在第二阶段发现当通过维生素D3和SAHA诱导使肺腺癌细胞失去干细胞样特点时，细胞内的P63和FOXJ1表达量明显升高，并发挥抑癌基因作用，重新将这些细胞在体外培养，使其获得对顺铂的敏感性，并发现肿瘤扩增的能力下降，说明FOXJ1在维生素D3和SAHA诱导治疗肺腺癌干细胞样改变中起到了改善肿瘤表型和改善患者预后的作用[10]。FOXJ1表达于正常的室管膜和脉络丛细胞中，通过与正常脑室组织和脑内其他类型肿瘤比较，发现在室管膜瘤和脉络丛肿瘤中存在FOXJ1的表达明显下降。在大多数室管膜起源的肿瘤中，降低FOXJ1的表达预示肿瘤有着更高的恶性程度、更高的肿瘤分期和不良的预后；类似的，FOXJ1的表达量随着肿瘤分化程度的升高而降低[11]。一项最近的研究表明，检测FOXJ1的表达有助于室管膜瘤和脉络丛肿瘤的诊断和评估预后。

2.2 促癌基因作用 研究者通过对80对肝癌组织及癌旁正常组织进行Western blot和108例肝癌组织进行免疫组化检测，证实FOXJ1在肝癌组织中是明显高表达的；分析发现FOXJ1的高表达与肿瘤的组织分化程度(P<0.01)、肿瘤生长标志物ki67(P<0.01)相关。多因素分析表明在肝癌患者中肿瘤分化程度(P<0.01)、转移情况(P<0.05)、肿块大小(P<0.05)、FOXJ1(P<0.01)和ki67(P<0.01)是独立预后因素。另外，在进一步试验中FOXJ1过度表达可以促进肿瘤生长和细胞周期转变[12]。与在乳腺癌中不同，在肝癌组织中FOXJ1过表达与肿瘤恶性程度和不良预后相关，并且能够影响肿瘤细胞生长和细胞周期进展。类似的在肾透明细胞癌组织中有同样的发现。对收集的286例肾透明细胞癌患者的组织进行检测分析，发现FOXJ1是明显高表达的。通过体外实验降低FOXJ1的水平、肾透明细胞的生长能力下降；通过裸鼠体内实验，明确FOXJ1增强细胞生长能力的作用非常明显[12]。

3 FOXJ1与其他疾病

3.1 FOXJ1与免疫系统疾病 之前有研究表明，FOXJ1的异常表达与免疫系统疾病和特定的炎症相关，这是因为FOXJ1能够抑制T细胞的活性，导致自然抗免疫作用[13]。另外，在体液免疫B细胞的生发中心以及与B细胞自身免疫抗体产生的过程中，FOXJ1是缺乏的，因此FOXJ1能够抑制体液免疫B细胞发挥免疫作用[14]。目前研究发现[15]，由于FOXJ1和FOXO3a缺陷，使部分免疫T细胞过度活化，这部分过度活化的T细胞能通过过表达刺激分子或(和)效应细胞因子，进而使得致病性自身抗体形成，激活体液免疫反应引起自身反应性B细胞活化不受限制，最终引发自发性多系统自身免疫性反应综合征。

3.2 FOXJ1与纤毛功能相关疾病 运动纤毛通过节律性的摆动引起液体流动。研究表明[16]，FOXJ1因子在控制运动纤毛合成的转录过程中发挥主要调控作用。气道纤毛通过摆动将气道黏液快速清除，发挥抵御病原侵入作用。FOXJ1缺陷小鼠在发育过程中出现左右不对称发育，并且在小鼠成年后气道纤毛上皮缺失[17]。另外，人类有一种病变累及全身纤毛，从而出现相应的症状，表现为反复发作的慢性鼻窦炎、支气管扩张、男性不育以及不同程度的女性不孕[18]，该疾病为常染色体隐性遗传疾病—原发性纤毛运动障碍。

4结语综上所述，FOXJ1在不同的肿瘤中发挥不同的作用。在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌以及室管膜和脉络丛肿瘤中，FOXJ1提示肿瘤恶性程度低，预后较好。进一步推测，如果肿瘤来源于具有可动纤毛的组织如睾丸、输卵管和气道上皮，FOXJ1有可能成为这些肿瘤诊断和预后判断的重要手段。另一方面，与可动纤毛无关的正常组织(如肝脏、肾脏)中有FOXJ1高表达，可能预示组织细胞偏离正常生长、分化、凋亡过程，发生转移或者肿瘤形成。因此，FOXJ1很有可能成为肿瘤诊断，以及预测和改善预后的重要靶点。

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(收稿：2017-01-23)

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10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.073