一种提高塞来昔布溶解度的制备方法①

史红霞,王　静

(江苏正大清江制药有限公司研究所，江苏 淮安 223001)



一种提高塞来昔布溶解度的制备方法①

史红霞,王静

(江苏正大清江制药有限公司研究所，江苏 淮安 223001)

摘要：采用包合技术对塞来昔布进行包合制备研究，通过对包合材料的筛选，优选出β-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的一种或两种，有效的提高了塞来昔布的溶解度和生物利用度。此种方法不但解决了塞来昔布水中溶解性差及原料药难粉碎的问题，而且利用简单易行的工艺即可制得性质稳定及生物利用度高的固体制剂。

关键词：塞来昔布包合物；包合材料；制备

塞来昔布是昔布类非甾体抗炎药，是具有独特作用机制的新一代化合物，即特异性抑制环氧化酶-2，临床上主要用于骨关节炎、类风湿关节炎的治疗及家族性腺瘤息肉的辅助治疗。其外观为白色至类白色结晶性粉末，在甲醇、乙醇、丙酮和二甲亚砜中易溶，在水中几乎不溶，所以口服吸收差且易吸附难粉碎，为了提高其生物利用度，需进行超微粉化，但是塞来昔布原料具有堆密度低，原料粉碎过程易粘结成块，因此微粉化及产业化生产都比较困难，为此笔者考虑采用一种包合技术来增加塞来昔布的溶解度，从而达到提高各种制剂生物利用度的目的，同时也能够解决塞来昔布微粉化的问题。

1实验仪器和材料

Flexar高效液相色谱仪；RCZ-8A药物溶出仪；AB135-S电子天平；塞来昔布(自制)；α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、乳糖、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁；实验用水为去离子水。

2试验方法

利用具有空间圆筒结构的环糊精系列材料进行不同比例的包合制备，以包合物的溶解度及对应制剂的溶出度为考察指标进行试验，具体实验分述如下。

2.1塞来昔布包合物的制备

实验1：称取配方量塞来昔布，加适量乙醇使其完全溶解，保持一定的温度，加入配方量的包合载体的饱和水溶液，继续搅拌1h，停止加热，再继续搅拌至室温，得白色混悬物，过滤后真空干燥即得，也可将白色混悬物直接冷冻干燥。各实验的配方组成见表1。

表1　原辅料配方组成

2.2含塞来昔布包合物的口服固体制剂的制备

实验2：将包合物粉碎后过 100 目筛，与乳糖、聚维酮K30及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用水做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。见表2。

表2　含塞来昔布200mg胶囊的制备

实验3：将包合物粉碎后过 100 目筛，与乳糖、聚维酮K30及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用水做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。见表3。

表3含塞来昔布100 mg胶囊的制备

原辅料名称原辅料用量(g/1000粒)配方18配方19配方20配方2的包合物20000配方6的包合物02000配方14的包合物00200乳糖505050聚维酮K30555交联羧甲基纤维素钠444硬脂酸镁222

2.3对比实验

用本公司自制的原料不经过粉碎处理直接制备塞来昔布胶囊，规格为200mg。实验4：将塞来昔布原料药与乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合均匀，用聚维酮K30的水溶液进行湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。见表4。

表4　处方原辅料组成

2.4不同包合比例的塞来昔布包合物在水中溶解度的测试

称取一定量塞来昔布原料药以及按上述各个配方制备的塞来昔布包合物于锥形瓶中分别加入100mL纯化水，在常温(25±2)℃的条件下振摇溶解30min，所得的饱和溶液经过滤后，移取一定量稀释定容到容量瓶，用HPLC测定其浓度，得溶解度。未经包合塞来昔布原料的溶解度为0.885μg/mL，其它包合样品的溶解检测，见表5。

表5　溶解度检测结果

从表5可以看出，采用β-环糊精和羟丙基-β-环糊精与塞来昔布制备的包合物其溶解度明显大于采用其他的包合载体，另外经过包合制备的塞来昔布包合物溶解度远远高于未经包合的塞来昔布原料，达到了通过包合制备提高其溶解度的目的。

2.5不同实验的体外溶出结果分析

将含塞来昔布包合物的胶囊配方16至配方20与配方样品 (配方21) 以及上市品 (美国辉瑞公司的西乐葆，含塞来昔布200mg的胶囊，批号BK11CCEE120 ) 进行体外溶出试验。

试验方法：上述样品分别照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法)，以含0.5%SDS水溶液1000mL为溶出介质，50r/min,依法操作，分别与5、15、30、45、60min时取溶液8mL(同时补充等量溶出介质)，滤过，分别精密量取续滤液适量，用流动相溶解稀释成每1mL中约含0.1mg的溶液，作为供试品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)，在256nm波长处分别测定其峰面积。另取塞来昔布对照品适量，加流动相适量溶解稀释制成每1mL含0.1mg的溶液，作为对照溶液，同法测定，计算每粒药剂在不同时间的溶出量，见表6。

表6　体外溶出试验结果

从表6的溶出结果可见，实验实施例2、3的配方16~20的药物包合物的固体制剂的溶出明显优于对比实施例的原料药未粉碎的药物组合物的溶出度，同时优于上市样品制剂。

3讨论

通过对塞来昔布包合物的制备以及进一步的制剂研究，塞来昔布包合物的溶解度相对于塞来昔布本身有了明显的提高，通过试验优选出倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精作为包合材料，重量比为0.5～10∶1时的包合物溶解度提高更加明显，同时利用其包合物制备的药物制剂体外溶出也有明显的提高，从而达到提高各种固体制剂生物利用度的目的。

参考文献：

[1]中华人民共和国药典(二部)，北京：中国医药科技出版社，2010,附录XC

[2]于广华，毛小明. 药物制剂技术[M].北京：化学工业出版社，2012

[3]李捷玮, 刘吉祥. 常用药物辅料手册[M].上海： 第二军医大学出版社，2000

[4]崔福德. 药剂学(第7版),北京：人民卫生出版社，2011：12

[5]黄建林, 吴玉琼, 潘云峰.塞来昔布治疗类风湿关节炎和骨关节炎有效性和安全性的临床研究[J].中国药物与临床, 2004, 4(12)：96

(收稿日期：2015-09-09)

中图分类号：R978.1

文献标识码：A

文章编号：1008-0104(2016)01-0127-02

作者简介：史红霞(1975~)女，江苏泗阳人，中级工程师，研究方向：药物制剂的研究和开发。