人工瓣膜置换术后华法林抗凝的安全性分析

李　俊，梁法禹，曹森垚，郭林静，杨新卫，张　湧



人工瓣膜置换术后华法林抗凝的安全性分析

李俊，梁法禹，曹森垚，郭林静，杨新卫，张湧

山西医科大学第一医院(太原 030001)，E-mail：14439257@qq.com

摘要：目的探讨心脏机械瓣置换术后国际标准化比值(INR)1.8～2.5华法林抗凝治疗的安全性。方法选择2005年6月—2015年9月随访资料完整的单纯心脏瓣膜置换术病人471例进行华法林抗凝治疗，预期抗凝标准为INR1.8～2.5。结果随访期间发生抗凝相关事件，出血事件26例，血栓事件5例。结论人工瓣膜置换术后使用华法林是安全的。

关键词：人工心脏瓣膜置换术；华法林；抗凝治疗强度；国际标准化比值

人工心脏瓣膜，特别是机械瓣膜的制造工艺和质量一直在进步，其耐久性已经得到公认，但致血栓形成的副反应却一直未能消除，抗凝血治疗仍是临床必需，且抗凝治疗的标准尚无统一认识[1-2]。因此，心脏机械瓣膜置换术后抗凝血治疗仍是治疗的重要内容。本研究观察471例机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗的安全性。

1资料与方法

1.1临床资料选择2005年6月—2015年9月随访资料完整的单纯心脏瓣膜置换病人471例，年龄14岁～73岁(47.3岁±10.7岁)；男291例，女180例；其中二尖瓣置换术137例，主动脉瓣置换术99例，二尖瓣置换术+主动脉瓣置换术121例，二尖瓣置换术+三尖瓣成形术91例，二尖瓣置换术+主动脉瓣置换术+三尖瓣成形术23例；心功能Ⅱ级199例，Ⅲ级272例；心房纤颤412例，窦性心律59例。

1.2排除标准所有病人均为单纯心脏瓣膜置换手术，不伴有冠脉搭桥或其他心脏外科手术，手术前排除出血性疾病或有出血倾向病人。随访期间未发生因手术或创伤等抗凝中断事件，未加用其他抗凝血药物或抗血小板药物。

1.3抗凝方法所有病例均服用华法林抗凝治疗，在手术治疗后住院期间经初始治疗阶段制订病人的个体化用药方案，出院后门诊复查资料列入观察内容，手术后3个月内2周～4周复查1次，3个月～6个月每1个月～2个月复查1次，6个月至2年间3个月～6个月复查1次，2年后每年复查1次～2次(包括异地电话随访)。国际标准化比值(INR)目标范围：1.8～2.5。INR<1.5时，加用华法林用量，于1周内复查；2.5

2结果

2.1随访结果术后资料完整的病例471例，随访6个月至10年3个月，随访次数1 317次，每次随访都达标者0人，即没有1例在随访期间能始终保持达标范围，连续两次不达标者231例次(17.6%)，INR 1.8～2.5为1 017例(77.2%)，INR 2.5～3为189例(14.3%)，INR 3～5为71例(5.3%)，INR 5以上3例(2.2%)。

2.2副反应发生情况

2.2.1出血事件颅内出血1例，上消化道出血1例，鼻出血需要到医院压迫止血2例，髂窝血肿1例，牙龈出血16例，血尿1例，皮肤出血点4例，共26例。死亡1例，为颅内出血。其他为月经不调，主要表现为月经周期缩短和经期延长，共17例。抗凝治疗中发生出血事件病人INR>2.5为17例，最高1例为73岁老年男性，颅内血肿病人(INR3.84)。上消化道出血1例，出血后9 h INR为1.91，显示为正常标准水平。

2.2.2血栓事件共5例，均为二尖瓣置换病例，其中脑栓塞2例，二尖瓣血栓1例，左房血栓1例，脾动脉栓塞1例。其中1例脑梗死发生时INR为2.01，其余4例INR均在1.75以下。全组术后30 d内非抗凝原因所致死亡。随访期间因抗凝事件死亡2例，1例为颅内出血(INR3.84)，1例为停用华法林6个月死于瓣膜血栓。因此，手术后永久服用抗凝血药物十分必要。

3讨论

血栓栓塞是人工机械瓣膜置换术后主要的并发症[3]。因此，手术后需永久服用抗凝血药物。华法林是当前临床上最常用口服抗凝血药物，通过抑制维生素K依赖的凝血途径，达到抗凝目的。然而，由于华法林与其他多种药物及食物的相互作用，常使其抗凝血功能不易稳定发挥，华法林治疗窗窄，个体差异大，抗凝血不足可能会血栓形成，抗凝过度可能增加出血风险甚至导致致命性出血不良事件的发生[4]。因此，在临床应用中，需要经常检测凝血功能，常用的是凝血酶原时间(PTR)以及INR。PTR作为抗凝监测指标所存在的缺陷表现为缺乏可靠性与可比性，最终增加抗凝并发症[2]。采用PTR标定凝血活酶试剂的方法，将PTR转换为INR监测抗凝治疗，减少了因不同时机测定PTR所致的系统误差，其优越性在于：可相对准确地反映抗凝强度，提高抗凝治疗的有效性和安全性；同时增加结果的可能性，使不同地区和医院能相对一致的监测抗凝治疗，也有利于国际学术交流[3]。

理想的抗凝血治疗是既不发生血栓，又降低出血风险。迄今为止，华法林的抗凝治疗强度缺乏严格定义，制定适宜的抗凝强度范围一直是临床医生关注并尽力探索的课题。根据我国大部分临床医学中心的经验，INR在1.8～2.5为我国医生普遍接受的目标值，同时，对于血栓高风险者建议强度稍高，低风险者建议强度稍低，INR可在1.5～3.0，但在临床实践中，医生拟定的抗凝强度目标值在随访过程中大部分有不同程度的波动，甚至有部分病例波动范围很大。因此，适时监测和调控抗凝强度对部分血栓栓塞及出血并发症的预防起重要作用。通过对471例人工机械瓣膜置换术后病人6个月至10年3个月随访发现，维持INR在1.76～2.20，可显著减少抗凝出血的发生，且血栓栓塞发生无明显增加。INR长时间<1.75，尤其是置换二尖瓣者(MVR，DVR)，血栓栓塞发生率高；INR>2.51者，出血发生率增加。

术后近期，特别是术后3个月以内，病人INR值波动范围最大，除与围术期诸多影响凝血功能的因素外，也与口服抗凝药华法林抑制的多种凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)半衰期不同和个体差异有关。因此，选择合理抗凝水平尤为重要，合适的INR对减少抗凝并发症有积极意义[2]。

二尖瓣病人，因多伴有右房扩大、心房纤颤等心脏形态学和病理生理学改变，二尖瓣置换术后血栓栓塞发生可能高于单纯主动脉瓣置换术病人[4]，因此在长期抗凝治疗中维持INR在2.0～2.5可能更为安全，而单纯主动脉瓣置换者则以INR1.76～2.20为宜。

1954年美国心脏学会首次提示INR2.0～2.5为华法林抗凝标准，亦被作为机械瓣膜置换术后抗凝标准[5]。有研究[6]发现，降低抗凝强度至INR1.5～2.0能达到同样的抗凝目的，并明显减少出血危险。近年来，有学者提出INR2.0～3.0为低强度抗凝标准[7]。国内采用INR监测术后抗凝强度较晚，多参照国外INR2.0～3.0标准，但术后随访资料表明，与抗凝有关的出血发生率明显高于血栓栓塞发生率，加之东西方人种差异，说明以往的抗凝强度标准过高。Horstkotte等[8]发现，人工机械瓣膜置换术后抗凝出血的危险性与抗凝水平增高明显相关，低强度抗凝治疗期间血栓栓塞发生率无明显增加，据此提出低强度抗凝治疗。理想的抗凝治疗应有效防止血栓栓塞，尽可能维持相对低的抗凝水平。

人工机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗过程中，INR值在1.76～2.20发生血栓栓塞风险较低，出血并发症发生率较低。本研究不足之处是选择病例没有进行华法林药物的基因学检测，这将在今后研究中加以完善。

参考文献：

[1]杜心灵，张凯伦，胡志伟，等.人工机械瓣膜置换术后凝血功能改变及合理抗凝强度的研究[J].中华实验外科杂志，1999，16(1)：62-63.

[2]张凯伦，杜心灵，胡志伟，等.人工机械瓣膜置换围术期凝血功能改变及抗凝治疗[J].同济医科大学学报，1999，28(4)：320-321；325.

[3]Stein PD，Alpere JS，Copeland J，et al.Aneithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heare valves[J].Chest，1992，102(4 Suppl)： s445-s455.

[4]韩亚玲，史旭波，郭静萱.抗栓与溶栓治疗——基础与实践[M].北京：人民军医出版社，2014，152-167.

[5]Hirsh J，Poller L，Deykin D，et al.Optimal therapeutic range for oral anticoagulames[J].Chest，1989，95(suppl)：s5-s13.

[6]Cannegicter SC，Rosendaol FR，Wintzen AR，et al.Optimal oral anticoagulane therapy in patients with mechanical heare valves[J].N Engl J Med，1995，333(1)：11-17.

[7]孟旭，李金钟，刘岩，等.人工机械瓣膜置换术口服抗凝药的抗凝治疗强度标准[J].中华胸心血管病杂志，2004，32(7)：618-621.

[8]Horstkotte D，Schulee HD，Bircks W，et al.Lower intensity anticoagulation therapy resules in lower complication rates with the Se.Jude medical prosthesis[J].J Thorac Cardiovas Sury，1994，107(4)：1136-1145.

(本文编辑薛妮)

中图分类号：R654.2R269

文献标识码：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．12．045

文章编号：1672-1349(2016)12-1432-02

(收稿日期：2015-12-16)