质子泵抑制剂对华法林抗凝效果影响的研究进展

郭芮彤，于 锋*，徐 航，葛卫红中国药科大学临床药学教研室，南京0009；南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京0009

质子泵抑制剂对华法林抗凝效果影响的研究进展

郭芮彤1，于 锋1*，徐 航2*，葛卫红2
1中国药科大学临床药学教研室，南京210009；2南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京210009

临床联用华法林与质子泵抑制剂的情况很多，鉴于华法林的治疗窗较窄，联用是否会影响华法林抗凝作用和增加出血风险，目前尚无定论。本文通过整合和分析国内外相关临床研究的证据，探讨各种质子泵抑制剂与华法林相互作用的机制和细胞色素P450（cytochrome P450）的CYP2C19基因多态性对两者相互作用的影响，发现华法林与泮托拉唑、雷贝拉唑联用相对较安全，但各研究对兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑与华法林的相互作用是否具有临床意义仍存在争议，亟须进行前瞻性的多中心、随机、双盲、对照研究。

质子泵抑制剂；华法林；药物相互作用

华法林是使用最为广泛的双香豆素类口服抗凝药物，常用于心脏瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后的抗凝治疗。由于心脑血管疾病患者易患应激性胃黏膜损伤，加之华法林可能通过直接或间接作用损伤胃黏膜，需要采用质子泵抑制剂 （proton pump inhibitors，PPIs）预防和治疗消化道溃疡和消化道出血[1]，因此华法林与PPIs的联用比较常见。

但鉴于华法林较窄的治疗窗，必须严密监测血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）或国际标准化比值（international normalized ratio，INR）来调整华法林的剂量。尤其当与其他药物同时联用时，需要注意是否会影响华法林抗凝效果[2]。而PPIs的使用是否会增加华法林的出血风险和需要减少华法林剂量，目前的研究对此尚无定论[3]。本文通过整合和分析国内外相关研究的证据，探讨各种PPIs与华法林相互作用的机制和细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）的CYP2C19基因多态性对两者相互作用的影响，从而尽可能减少联用的出血风险，对于指导临床合理使用PPIs和华法林具有重要意义。

1 华法林与质子泵抑制剂相互作用的机制

1.1 华法林的代谢途径

华法林是等量消旋异构体S和R的混合物，两者在肝内代谢有立体选择性，分别被不同酶代谢，S-华法林主要经CYP2C9代谢，R-华法林可被细胞色素P450酶CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4代谢成无活性代谢产物[4]。S-华法林的抗凝活性是R-华法林的3到5倍，但前者清除相对也较快[5]。

1.2 质子泵抑制剂的代谢途径

PPIs在体内主要经过CYP2C19代谢，部分经CYP3A4代谢[6-8]（雷贝拉唑除外[9]）， 它们是CYP2C19底物以及其抑制剂，但每种PPIs竞争性抑制CYP2C19的程度各不相同[10]。瑞典学者Li等[11]首次在体外试验证实，PPIs对CYP2C19的抑制程度依次为兰索拉唑＞奥美拉唑＞埃索美拉唑＞泮托拉唑＞雷贝拉唑。临床中常用各种质子泵抑制剂的代谢途径特点见表1。

1.3 质子泵抑制剂对华法林抗凝效果的影响

R-华法林和大部分PPIs（雷贝拉唑除外）均经过CYP2C19在肝脏代谢[6]，故两者合用时可能会共同竞争CYP2C19的同一结合位点。PPIs竞争性抑制CYP2C19，从而抑制R-华法林的代谢和清除，使华法林体内聚集，半衰期延长，血药浓度增高，致PT和INR值升高[14]，抗凝活性增强[13，15]。有研究[16]显示，这种影响发生在奥美拉唑给药数天后，且与其给药剂量有关。尤其是当PPIs的血药浓度较高时，与CYP2C9的亲和力增高，因此会竞争性抑制抗凝活性较强的S-华法林的代谢，发生较明显的相互作用，需要严密监测INR值[17]。也有可能由于PPIs抑制了胃中胃酸的分泌，升高了pH，因此加速了华法林的吸收[15]，使华法林抗凝作用增强。

表1 质子泵抑制剂的代谢特点

也有研究[18]认为，由于机体可能同时代偿性地增加了华法林R-和S-对映体的还原代谢产物和自身的肾脏清除，或由于PPIs是与具有较弱抗凝作用的R-华法林发生相互作用[19]，并不影响抗凝作用较强的S-华法林的代谢，所以增强华法林的作用微弱，故两者合用可能并不影响华法林的抗凝作用。

1.4 CYP2C19基因多态性与两者相互作用的相关性

PPIs（雷贝拉唑除外）和R-华法林的代谢均受CYP2C19基因多态性影响[6，9，20]，CYP2C19的微小突变即可影响两者在肝脏中的药动学和药效学，因此PPIs对华法林抗凝作用的影响可能与患者的CYP2C19基因多态性有关。根据不同个体基因型，可分为纯合子快代谢型 （extensive metabolizer，EM）、中间代谢型 （杂合子快代谢型，intermediate metabolizer，IM）和慢代谢型（poor metabolizer，PM）[8]。在亚洲有65%～70%的人是中间代谢型或慢代谢者，白种人仅占20%～25%[21]。从表2看出CYP2C19慢代谢型患者，PPIs对华法林的抗凝作用影响较小，中间代谢型且合并使用兰索拉唑者影响较大，纯合子快代谢型患者的影响是否具有临床意义仍存在争议，至于PPIs对华法林抗凝作用的影响与何种基因型相关及是否具有临床意义，还须深入研究。

2 不同质子泵抑制剂与华法林相互作用的循证医学证据

2.1 两者相互作用具有临床意义

美国FDA官网中的各种PPIs的说明书[24]指出，PPIs与华法林合用时，延迟了华法林的清除，而且上市后已经有报道显示此种相互作用，增加了PT值和INR值，从而可能导致异常的出血甚至死亡，因此两者合用时最好监测INR值和PT值。有报道[25]指出与单独服用华法林相比，同时服用PPIs和华法林的患者更容易出血，而且可以解释某些服用华法林的患者间歇使用PPIs期间所造成的抗凝效果的波动。这说明两者的相互作用在一定程度上还是增强了华法林的抗凝作用，具有一定的临床意义，英国制药工业协会也曾对合用的风险进行警告[26]。曾有病例报道过奥美拉唑与华法林联用致INR值升高的个案[13，27-29]。早期也有研究[30]报道了在奥美拉唑、兰索拉唑与华法林及其他药物的相互作用中，与单独使用华法林相比，奥美拉唑、兰索拉唑与华法林的相互作用在老年患者中所致的药物不良反应（包括出血事件）发生率最高，临床使用时须注意。另一项研究[31]显示，PPIs与华法林合用时华法林的剂量相比于单独使用华法林的对照组有显著性差异。

近期，有研究[32]认为，兰索拉唑与华法林的相互作用是导致华法林INR值升高的一个独立影响因素（P＜0.05），奥美拉唑和埃索美拉唑可以增强华法林的抗凝作用[33-34]，且奥美拉唑可使平均华法林使用剂量减少16.7%[4]。另一项研究[7]对心脏外科术后服用华法林同时联用兰索拉唑（15 mg·d-1）或雷贝拉唑（10 mg·d-1）的患者进行实验对比，雷贝拉唑组在术后第4天监测的初始INR（1.66±0.87）相比于兰索拉唑组（2.06±1.03）显著降低（P=0.0011），当发生出血并发症时，兰索拉唑组的平均INR值增至3.95，雷贝拉唑组未出现出血并发症。因此该文认为兰索拉唑增强了华法林的抗凝效果和术后出血事件，应尽量避免联合使用，若联用时需要监测，而雷贝拉唑则可以安全地与华法林合用。王尚昆等[1]研究表明，在华法林抗凝治疗时加用奥美拉唑后可有效预防消化道出血事件的发生，不良心血管事件发生率也未见明显增加，且轻度增强了华法林的抗凝疗效。因此需要调整华法林剂量以维持在标准抗凝强度，减少出血等不良反应。

2.2 两者相互作用不具有临床意义

2003年FDA通过对服用奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的人群可能发生的药物相互作用做了一项大型回顾分析[17]，结果表明，虽然华法林与三者相互作用的报道最为频繁，但发生数量非常低，也并未导致严重并发症（如出血）发生。因此，可能只有在较少的易感人群中两者的相互作用影响较显著，才需要调整华法林剂量。早期一项随机交叉临床研究[19]认为，21名年龄在20～36岁的健康志愿者，同时服用华法林和奥美拉唑后，与单服华法林组相比，奥美拉唑通过作用于CYP450酶系而延缓华法林的清除，致使轻微的R-华法林平均血药浓度具有统计学意义上的增加（12%），而抗凝活性更强的S-华法林浓度未变，且凝血酶原时间轻微升高（11%），但奥美拉唑对华法林轻微升高的抗凝作用不具有临床意义，不需要调整华法林剂量。同样，一些临床试验[35]表明，兰索拉唑和泮托拉唑在健康志愿者中也不影响华法林的药动学和药效学。Unge等[36]给35名连续使用华法林抗凝的患者口服奥美拉唑20 mg·d-1，共3周；经过2个中心随机双盲对照、交叉试验发现，R-华法林的平均血浆浓度增加9.5%，S-华法林不受影响；凝血酶原时间也没有显著性改变（奥美拉唑组为106 s，安慰剂组为98 s），所以两者相互作用的临床意义并不明显。对于埃索美拉唑，一项随机双盲临床研究[37]表明，它通过竞争性抑制CYP2C19，对持续使用华法林患者的R-华法林的代谢具有轻微的抑制作用，使其血浆浓度增高13%，因为在埃索美拉唑小于40 mg·d-1的使用剂量下是不会对CYP2C9有抑制作用的，因此对S-华法林代谢无影响，凝血时间也没有改变。Andersson等[38]也认为埃索美拉唑对R-华法林血浆浓度的轻微的影响不足以影响华法林使用的安全性，不需要监测INR。由于雷贝拉唑主要经过非酶代谢途径，与细胞色素P450同工酶亲和力低，故不影响华法林的清除[39]。

近期一些大样本、随访期较长的回顾性研究[3，40]认为，PPIs并不增加华法林的抗凝作用、INR值和出血风险，不需要监测和调整华法林剂量。对于兰索拉唑和雷贝拉唑，Ito等[41]也回顾性地评估了两者与华法林的相互作用，该研究纳入了161例经过导管射频消融术的房颤患者，术前已服用适合剂量的华法林，术后给予胃肠道不适的患者15 mg兰索拉唑（62例）或者10 mg雷贝拉唑（63例）。结果显示，给予PPI前以及3个月后兰索拉唑组 [（4.0±1.2）mg·d-1vs （4.1±1.2）mg·d-1，P=NS]或雷贝拉唑组[（3.8±1.0）mg·d-1vs（3.8±1.1）mg·d-1，P=NS]的华法林剂量未有显著差异，同样，两组INR也未有显著差异：兰索拉唑组[（1.9±0.3）mg·d-1vs（2.0±0.5）mg·d-1，P=NS]、雷贝拉唑组 [（2.1±0.4）mg·d-1vs（2.1±0.5）mg·d-1，P=NS）]。因此，兰索拉唑、雷贝拉唑可以与华法林安全地合用。

3 新型质子泵抑制剂对华法林抗凝效果的影响

与上述5种不可逆性质子泵抑制剂不同，Jung等[2]对新型可逆性质子泵抑制剂瑞伐拉赞与华法林潜在的相互作用进行了研究。研究发现15名联用瑞伐拉赞与华法林的患者，73.3%（11/15）的患者在加用瑞伐拉赞后，华法林的抗凝作用反而降低（超过30%），PT值也比单独使用华法林时明显缩短（P＜0.05），而且这种华法林抑制作用可能是累积剂量依赖型的，机制可能为华法林代谢酶的诱导、维生素K代谢的改变和华法林的拮抗。

4 讨 论

数据库Lexi-Comp Online[42]将与华法林有相互作用的PPIs进行了危险分级，见表3。

从以上两者药代动力学的特点和诸多临床证据看出，华法林与泮托拉唑、雷贝拉唑联用相对较安全，但各研究对兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑与华法林的相互作用是否具有临床意义仍存在争议，原因可能这些临床研究还存在一定的局限性：属回顾性单中心研究、随访时间短、样本量少、各研究PPIs使用的剂量和时间长短不同、未考虑CYP2C19基因多态性以及研究对象存在选择偏倚，且吸烟、饮酒、其他药物使用情况不详等。

5 小 结

PPIs与华法林之间的相互作用在临床中是否会影响PT、INR值以及是否需要调整华法林剂量，还亟须进行前瞻性的多中心、随机、双盲、对照试验，其相互作用机制及与CYP2C19基因多态性的相关性也须深入研究。这为临床华法林联用PPIs时对PPIs的选择提供依据，以降低华法林使用中的出血风险，并宜选用相互作用相对较小的PPIs。

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Development of the Impact on Anticoagulation Effect of Warfarin by Proton Pump Inhibitors

GUO Rui-tong1,YU Feng1*,XU Hang2*,GE Wei-hong2
1Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,Jiangsu,China;2De-partment of Pharmacy,Drum Tower Hospital,Nanjing University,Nanjing,210009,Jiangsu,China

Warfarin is often combined with a proton pump inhibitor in clinical application.While considering the narrow therapeutic window of warfarin,whether the combination will affect the anticoagulant effect of warfarin and increase the risk of bleeding,the current studies on this are inconclusive.By integrating and analyzing related clinical researches at home and abroad,exploring the mechanism of interaction between proton pump inhibitors and warfarin and the influence of cytochrome P450(CYP)CYP2C19gene polymorphism on the interaction,we found thatthe combination ofwarfarin with pantoprazole or rabeprazole is relatively safe,but the clinical significance of interactions between warfarin and lansoprazole,omeprazole and esomeprazole remain controversial.So multicenter,randomized,doubleblind and controlled prospective studies are in urgent need.

Proton pump inhibitors;Warfarin;Drug interaction

R969.2

A

1673-7806（2015）05-479-05

郭芮彤，女，硕士生 E-mail:yd_grt@163.com

*通讯作者于锋，男，教授 E-mail:yufengcpu@163.com徐航，女，副主任药师 E-mail:xiaochongzi78@sina.com

2015-06-18

2015-07-01