2013 年北京医院门诊老年患者华法林处方不合理用药分析

王志宏 ，齐 伟，谭 玲，封宇飞，胡 欣(北京医院药学部，北京100730)

华法林为香豆素类口服抗凝血药，其抗凝血作用机制为通过干扰肝脏合成依赖于维生素K 的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ，从而抑制血液凝固［1］。华法林在临床上常用于防治血栓栓塞性疾病，如深静脉血栓及肺栓塞，心肌梗死后并发血栓栓塞及房颤、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞等。华法林只需小剂量用药即可达到抗凝血效果，其在临床的应用日益增多。但是由于其治疗窗较窄，剂量-效应关系在不同个体间有很大差异，与其他药物的相互作用较为复杂，因此，临床应用华法林的过程中尤其应注意给药剂量、联合用药、血药浓度监测及患者用药教育等［2］。现对北京医院(以下简称“我院”)老年患者使用华法林处方的用药合理性进行统计分析，探讨临床使用华法林存在的问题，为合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

查询我院医院管理信息系统2013 年1621 张门诊60 岁及以上患者使用华法林的处方信息，包括适应证、给药途径、用法与用量、联合用药等。

1.2 方法

采用回顾性分析的方法，参照《美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南》［3］、药品说明书及有关文献对处方用药的合理性进行评价与分析。

2 结果

2013 年我院门诊患者使用华法林的处方共计2439 张，其中60 岁以上患者使用华法林的处方为1621 张，占华法林总处方数的66.46%。在1621 张60 岁以上患者使用华法林的处方中，需要关注的问题处方有840 张，占51.82%。其中，有配伍禁忌或不良相互作用的问题最为突出，其次为联合用药不适宜、用法与用量不适宜，见表1。由于1 张处方可能存在多于1 种的问题，因此合计问题处方数＞840 张，合计比例＞100%。影响华法林抗凝血作用的药物在2013 年我院门诊老年患者华法林处方中的分布见表2。

3 讨论

3.1 处方中常见影响华法林作用的药物

华法林主要是通过肝药酶CYP 代谢，华法林存在2 种异构体，分别为R 型与S 型，S 型是消旋华法林片剂的主要有效成分，其85%经CYP2C9 代谢，R 型经CYP1A2 和CYP3A4 代谢［4］。因此，能够影响相关CYP 酶活性的药物均有可能影响华法林的代谢，从而影响华法林的作用效果，导致出血倾向或血栓栓塞的危险升高。与华法林竞争结合血浆蛋白也是药物影响华法林作用的途径之一，华法林与血浆蛋白(主要是白蛋白)的结合率高达98% ～99%［5］。因此，与血浆蛋白结合率高的药物，可以竞争性地抑制华法林与血浆蛋白结合，从而使血浆游离华法林增加，使抗凝血作用增强。

表1 2013 年我院门诊老年患者华法林处方不合理用药情况Tab 1 Irrational use of warfarin in elder outpatients of our hospital in 2013

表2 影响华法林抗凝血作用的药物在2013 年我院门诊老年患者华法林处方中的分布Tab 2 Drugs affecting the anticoagulant effect of warfarin in warfarin prescriptions for elder outpatients in our hospital in 2013

3.1.1 处方中常见影响华法林作用的化学药品:(1)常见的可增强华法林作用的化学药品有地高辛、胺碘酮、二甲双胍、他汀类等。使华法林抗凝血作用增强的药物是导致出血的主要因素，国外报道出血发生率可达7.9%，国内报道高达9.2%［6-7］。因此，华法林在与可增强其抗凝血作用的药物联合应用时，应加强监测国际标准化比值(INR)并密切关注出血体征，防止出血发生。以胺碘酮为例，Jason 等［6］所做的一项对接受华法林抗凝血治疗并同时使用胺碘酮的老年患者的回顾性研究结果表明，此种联合用药可使老年人的出血风险增加2 倍以上，同时相关的致死率也会上升。老年人在接受华法林治疗时更应谨慎联合用药，同时应加强监测。(2)处方中比较常见的可减弱华法林抗凝作用的化学药品有卡马西平、丙戊酸钠、安体舒通和维生素C 等。华法林的抗凝作用减弱是导致血栓栓塞发生的重要危险因素，该事件的发生率可达4.2%。血栓栓塞很少引起致命的危险，但却是机械换瓣置换术后远期致死、致残的主要原因［6］。

3.1.2 处方中常见影响华法林作用的中药:中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。含有丹参、当归、银杏提取物等成分的药物会对华法林的抗凝血作用产生增强效果，含有人参、贯叶连翘等成分的药物会使华法林的抗凝作用减弱。(1)本研究结果显示，有133 张处方联合开具了含有丹参成分的中成药。丹参可与华法林竞争结合血浆蛋白，使血液中游离的华法林增多;丹参素可中度抑制CYP2C9，丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ可抑制CYP1A2，通过以上途径可以使华法林的吸收速率增加、表观分布容积和清除半衰期下降，峰浓度和达峰时间增加，抗凝血作用增强［8］。(2)39 张处方联合开具了含有银杏成分的中成药。银杏有促进血液循环的作用，可通过抑制血小板激活因子而降低血小板聚集的活性，与华法林合用能增加出血的危险性，不建议银杏与华法林合用。有文献报道，1 例老年女性患者服用银杏2 个月，同时又接受华法林抗凝血治疗，5 d 后发生脑出血。(3)有62 张处方联合开具了含有当归成分的中成药。当归中含有许多香豆素衍生物和活性成分，可与华法林产生协同作用，可增强抗凝血效果，使INR 值与凝血酶原时间(PT)升高［5，9］。(4)有100 张处方联合开具了含有人参成分的中成药。人参的主要成分人参皂苷可诱导肝药酶CYP 系统，促进华法林代谢，减弱其抗凝血作用［10］。当人参和华法林合用时，PT 和INR 值均显著下降，因此，当需要同时应用人参时建议增加华法林的剂量。

3.2 联合用药不适宜

同样具有抗血栓作用的阿司匹林、氯吡格雷等药物与华法林联合应用时，可能导致出血风险增加。贠文博等［11］基于美国食品药品监督管理局自发呈报系统/不良反应报告系统数据库对比评价了阿司匹林与氯吡格雷联合华法林治疗时发生出血的差异，结果显示，阿司匹林与氯吡格雷联合应用时的出血率为20.80%，单用华法林的出血率为22.30%，对照组的出血率为7.23%;2 种用药情况下，患者出血率随着年龄段的升高而增加。因此，老年患者在使用华法林的时若需合用阿司匹林、氯吡格雷，更应谨慎考虑联合用药的合理性，同时监测INR、PT 及出血体征，防止出血发生。

3.3 用法、用量不适宜

华法林S 构型的血浆清除半衰期为18 ～35 h，R 构型为20 ～70 h，因此，华法林1 日口服给药1 次即可。部分处方中开具的用药频次为1 日2 次或1 日3 次，属于用法、用量不适宜。

3.4 适应证不适宜

主要表现为没有应用华法林的相关指征及适应证，或诊断描述不全。华法林说明书中的适应证为预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞，预防心肌梗死后血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞)，预防心房颤动、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞)，部分开具华法林的处方缺乏上述疾病的诊断。

3.5 遴选的药品不适宜

华法林的说明书明确指出的禁忌证有:妊娠、出血倾向(威勒布兰德病、血发病、血小板减少症及血小板功能病)、严重肝功能不全及肝硬化、未经治疗或不能控制的高血压、近期颅内出血、颅内出血倾向如脑动脉瘤、有跌倒倾向、中枢神经系统或眼部手术、胃肠道或泌尿道出血倾向、憩室病或肿瘤传染性心内膜炎、心包炎或心包积液、痴呆、精神病、酗酒及其他情况;患者无法满意地依从剂量指示及无法安全地进行抗凝血治疗、对华法林或任何本品片内辅料过敏者。本研究结果显示，遴选药品不适宜的处方中诊断主要为结肠癌术后、消化性溃疡出血、有严重胃肠道溃疡出血史、慢性胃溃疡伴出血、胃癌等，均为使用华法林的禁忌证。

综上所述，华法林作为临床血栓性疾病的重要治疗药物，有着不可替代的作用。但华法林的治疗窗窄，可与其产生相互作用的药物和食物较多，因此，在使用过程中应关注用药安全，在联合用药时更应格外谨慎。患者在应用华法林时，无论添加还是撤销其他化学药品或中药，都应密切监测PT 和INR，以免因华法林的抗凝血作用受到影响而导致出血或血栓栓塞［3］。年龄是华法林导致出血的独立危险因素之一，华法林引发出血的风险随着患者年龄的增加而上升［12］。因此，老年患者在使用华法林时更应注意食物、药物和疾病对其作用的影响，谨慎联合用药，尽量保持饮食结构平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测PT 值和INR 值。此外，妊娠期和哺乳期妇女禁用华法林。华法林治疗的个体间差异较大，遗传因素是导致个体差异的重要原因之一。CYP2C9 的基因多态性对华法林的代谢、剂量及抗凝血作用有着重要影响，编码维生素K 环氧化物还原酶复合物(VKORC)的基因突变与华法林耐药及药效学差异有关，故建议使用本品的患者进行相关基因(CYP2C9、VKORC1)的检测［13-14］。

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