房颤发病机制研究新进展

吴丹丹，陈　瑜，张　腾



·综述与进展·

房颤发病机制研究新进展

吴丹丹，陈瑜，张腾

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院(上海 200437)；上海市中医药研究院中西医结合临床研究所

摘要：心房颤动(AF)简称房颤，是一种以心房不协调活动而导致心房机械功能恶化为特征的快速心律失常，其发病率随着年龄而急剧增加，已成为当今以老龄化加速为特征的人口健康的严重危害之一。房颤可诱发栓塞，显著增加脑卒中风险。长期房颤会导致心脏扩大，加重心肌损伤，使心功能下降，致死致残率大幅增加。然而，目前治疗策略和手段还存在着严重滞后和不足，针对其发病机制的研究可能为房颤的临床治疗提供新思路新方向。本文拟从炎症反应、心房重构、氧化应激以及microRNA等几方面展开综述。

关键词：房颤；炎症反应； 心房重构； 氧化应激；microRNAs

心房颤动(AF)是一种常见的快速心律失常，房颤时心房激动的频率达300次/min～600次/min，心跳频率往往快而不规则，有时可达100次/min～160次/min，不仅比正常人快的多，而且绝对不整齐，心房失去有效的收缩功能，心排血量比窦性心律时减少。据统计，我国30岁～85岁人群房颤总患病率约为0.77%，且男性患病率显著高于女性[1]。房颤患病率随年龄增长而增加，在73岁～79岁阶段，房颤患病率高达14.4%[2]。随着人口老龄化的不断加重，患病人数将持续增加。长期房颤可导致心功能下降，引发血栓的形成，更严重者会引起心力衰竭，甚至猝死。房颤病人中，每年有4%～5%的病人会发生中风。根据Framingham[3]研究，非瓣膜病性房颤病人脑卒中发生率是正常人的5.6倍，瓣膜病房颤脑卒中发生率是正常人的17.6倍。然而，目前治疗策略和手段还存在着严重滞后和不足。因此，针对其发病机制的研究对房颤的临床治疗有重要意义。本研究从炎症反应、心房重构、氧化应激以及microRNA等几方面对房颤发病机制进行总结，探究其发病机制。

1炎症反应

近年来，炎性因素在AF发病机制的研究中受到重视。有研究表明，炎症反应在房颤的发生和发展过程中起到重要的作用[4]。C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)的升高以及白介素-6等炎症因子增加提示房颤的炎症过程。

1.1C-反应蛋白C-反应蛋白是指在机体受到感染或组织损伤时血浆中急剧上升的蛋白质。它由肝脏合成，是一种急性炎症期蛋白，并可作为炎性反应典型标志物。CRP可以激活补体和加强吞噬细胞的功能而起调节作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞，在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。杜淑连[5]通过对63例持续时间不同的房颤病人的CRP水平及左房前后径比较发现：高血压房颤病人CRP水平明显高于正常人，而永久性心房颤动病人的CRP水平高于阵发性房颤病人，并且阵发性、永久性房颤病人左房内径大于正常人左房内径，CRP水平与左房内径存在正相关性。由此表明：高浓度血浆CRP水平可能与心房重构有关，促进了心房颤动的持续状态。林海涛[6]通过比较82例房颤病人的高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平显示：房颤病人的hs-CRP水平明显高于正常人，而持续性房颤病人的hs-CRP水平高于阵发性房颤病人，进一步反映了房颤是一种炎症状态且认为房颤持续时间越长炎症反应越严重。有研究表明：他汀类药物是通过降低炎症反应，减少促炎因子如白介素(IL)-1以及白介素-6 的产生来预防和治疗房颤的产生和复发[7]。因此，降低机体炎症水平可能有利于抑制房颤发生，减轻房颤持续状态。

1.2炎症因子的基因多态性随着人类基因组学技术和遗传分子生物学技研究的不断发展，炎症因子的基因多态性与AF的关系成为研究热点[8]。近年来，许多研究报道房颤的促炎因子基因单核甘酸多态性(SNP)与房颤发生有关，IL-6和IL-2是体内介导炎症反应的重要因子，其基因的多态性可能与房颤的发生有相关性[9]。阿丽米拉·叶尔波拉提等[10]通过检测80例房颤病人外周血中IL-2和IL-6的多态性，结果发现：IL-2基因-330T/G和IL-6-572C/G位点多态性存在交互作用，基因和基因的交互作用可能增加房颤的发生风险。同时，炎症因子的基因多态性也可能在房颤血栓形成中起到重要作用。石桂良等[11]研究发现：IL-6-634C/G多态性和重度左房超声自发显影有关，G等位基因是房颤病人血栓形成的危险因素。

2心房重构

心房重构是房颤发生和维持的基础，其主要包括电重构和结构重构。有研究表明：心房重构早期改变表现为离子通道和电生理的变化，即电重构，具有一定的可逆性；晚期则表现为心房结构重构，具有不可逆性[12]。

2.1心房电重构1995年Wijffels等首次提出心房电重构的概念。其电生理特征主要包括以下几点：快速心房搏动引起心房肌动作电位时程(action potential duration，APD)、心房有效不应期(atrial effective refractory period，AERP)缩短，AERP的频率适应性下降等[13]。心房电重构可引起房内传导速度减慢、使折返激动得以维持以及折返环缩短、增多，房颤变得稳定。离子通道重构是心房电重构的重要基础。心房电重构过程中主要的离子通道有：钠离子、钾离子、钙离子通道。

2.1.1钠离子通道心肌传导速度受多种因素影响，其中钠离子电流在诸多因素中发挥重要作用。Wang等[14]研究发现：在快速心房起搏的犬模型中，钠离子通道电流降低。同时也发现，在房颤犬模型中，钠离子通道亚单位mRNA的表达也降低。两项研究结果说明钠离子通道可能参与房颤的发生发展进程。但也有研究表明：钠离子通道电流在窦性心律和房颤病人之间无显著的差异[11]。所以，钠离子通道电流在房颤心房电重构中的具体作用有待于进一步深入研究。

2.1.2钾离子通道动作电位复极需要许多离子电流参与，其中钾离子通道电流是参与其过程的重要离子电流之一。生物体内的钾离子通道可分为两种：电压门控钾通道家族(Kv通道)和内向整流钾通道家族(Kir通道)。内向整流型钾通道(IK1)是人心房肌细胞中一种重要的内向整流型钾通道亚型。IK1在动作电位3相快速复极过程中起到重要作用，是维持心肌细胞膜静息电位的主要通道[15]。IK1主要由Kir2.1(KCNJ2)、Kir2.2(KCNJ12)、Kir2.3(KCNJ4)编码[16]。黄芸等[17]研究发现：转基因联合抑制心脏钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ可使小鼠Ik1下调，在基础状态下不影响心脏的结构和功能，在注射异丙肾上腺素后心律失常的发生也没有差别，为进一步研究联合抑制心脏钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ与Ik1拮抗心肌不利重构打下基础。Musa等[18]研究表明：大鼠模型上一个Kir2.1基因上发生突变，会导致Ik1的表型改变，进而引起房颤的发生。乙酰胆碱敏感钾通道IKAch也是一个重要的内向整流电流，它可加强迷走神经激活，在AF的发生和维持过程中，IKAch可通过空间异源性增加内向整流电流，进而缩短动作电位时程[19]。有研究表明，氯喹有治疗AF的作用，其机制主要有两方面：①降低Kir3.1/3.4的表达；②抑制乙酰胆碱敏感性钾通道[20]。虽然心室中IKAch的表达很少，但其可作为房颤药物治疗的理想靶点。

2.1.3钙离子通道心肌细胞内有多种钙离子通道蛋白，其中L-型钙通道电流(ICa-L)在调控心房肌细胞的有效不应期和APD中发挥重要作用。近年来，钙超载在房颤中的研究也成为热点。房颤发生时，心房收缩频率增加，与此同时细胞内钙离子负荷增加，造成钙超载，促进房颤发展[21]。王健等[22]研究发现：辛伐他汀对慢性心房心动过速所致心房重构犬的心房肌细胞内游离Ca2+浓度具有影响。揭示他汀类药物有利于抑制钙超载，从而干预心房重构及抗心律失常。肌浆网钙ATP酶2a(sarcoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA2a)是参与钙循环的主要调节蛋白，在AF病人中，SERCA2a的表达显著降低，从而导致心肌收缩力减弱和细胞内外Ca2+异常[23]。有研究表明：以腺病毒介导的SERCA2a基因转导在AF兔心房组织中的过表达可以增加肌质网摄取和Ca2+的释放，减少Ca2+内流，从而降低细胞内Ca2+浓度，纠正AF中Ca2+紊乱，进而减轻心房电重构[10]。因此，减轻钙超载、稳定细胞内Ca2+浓度成为改善心房电重构、治疗AF的一种重要手段。

2.2心房结构重构心房结构重构是AF维持的主要原因，具有不可逆性。其主要表现有：①心房扩大；②心肌间质纤维化；③心房肌细胞超微结构的改变。三者会导致局部心肌电活动传导异常，使激动传导速度减慢、路径变得曲折，从而诱导房颤的发生和维持。心房大小是维持AF折返持久性的重要因素，而纤维化促进房颤是因为纤维束连续性的中断和干扰局部传导。心房纤维化是大部分房颤的常见终点。当房颤转为窦性心律后，电重构可能很快恢复，而心房的结构改变持续存在[21]。

3氧化应激

氧化应激(oxidative stress，OS)是指机体在遭受有害刺激时，体内氧化与抗氧化作用失衡，体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species， ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)产生过多，最终导致疾病。氧化应激是各种心血管疾病的重要影响因素，对高血压、动脉粥样硬化、心肌纤维化等心血管疾病生理病理过程具有一定的作用。

研究表明：氧化应激是房颤发生的重要机制之一。心房颤动时氧化应激产生的机制主要有三个方面：①线粒体途径；②黄嘌呤氧化酶途径；③烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶途径。除此之外，氧化应激还可能与心房电重构和离子重构有关。现代研究表明，生物体内有多种氧化应激标志物，主要有以下几种：①晚期氧化蛋白产物(advanced oxidative protein products， AOPP)；②超氧化物歧化酶(superoxid dismutase，SOD)；③丙二醛(malondialdehyde，MDA)；④ROS；⑤烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)等。NOX2是在心肌细胞中表达的主要催化剂。易茜等[24]研究发现：房颤病人的右心耳组织胶原纤维明显增生，NOX2的表达呈强阳性，进而推测，房颤时发生间质纤维化改变的心房结构重构，且氧化应激参与了房颤的发生和结构重构的进程。NADPH氧化酶活性增高是生成过量ROS的一个重要因素。Kim等[25]检测了170例冠状动脉搭桥术病人的右心耳心肌中NADPH氧化酶活性，发现术后发展为房颤的病人NADPH氧化酶活性较窦性心律病人显著增高，所以NADPH氧化酶活性可作为术后房颤发生的一个预测指标。另有研究表明：活性氧清除剂可减少过度氧化导致的细胞膜损伤作用，并减轻心房电重构，降低房颤的诱发率[26]。同型半胱氨酸(Hcy)是氧化应激标志物之一，在自身氧化过程中可能产生自由基导致氧化应激，进而刺激炎症反应诱发房颤。有研究发现：房颤病人血清Hcy水平和hs-CRP水平显著高于正常人，且与左心房直径呈正相关关系，说明炎症因子与氧化应激参与了心房重构，促进房颤的发生[27]。

4microRNA与房颤的关系

4.1microRNA概述microRNA(miRNA)是一类内生的、长度为20～24个核苷酸的小RNA，自1993年Lee在研究线虫的发育调控过程中发现了miRNA以来，有关miRNA的研究成为生命科学领域研究的热点。miRNA参与生命过程中一系列重要进程，包括早期发育、细胞增殖与细胞凋亡等[28]，也参与多种病理过程，如肿瘤、炎症等疾病[29]。

自2005年起，第一个microRNA，miR-1被发现和心脏发育有关，吸引了大批研究人员关注microRNA在心脏生理病理过程中的作用。现研究发现：miR-1、miR-26、miR-29、miR-106、miR-21、miR-133、miR-155、miR-205b、miR-30b、miR-499、miR-590等分别调控不同基因通路，共同参与心脏电生理和组织重塑作用。有研究[30]报道了心衰过程中出现miRNA的表达失调。miRNA也参与了房颤的多个病理过程，miRNA的表达失调可致多种离子通道表达异常，最终可导致心房重构[31]。

4.2miR-1miR-1在心肌细胞内大量表达，可能通过调节钾离子通道参与AF的发病。心肌梗死时，miR-1的表达增高，从而抑制了KCNJ2和GJA1的表达[32]。有研究表明，房颤发生时，miR-1的表达与IK1的表达呈负相关，miR-1的表达上调可导致IMK1的表达下调。Belevych等[33]研究发现，miR-1目标蛋白磷酸酶和心衰中的miR-1的表达上调是Ca2+依赖性心律失常的基础。研究表明：miR-1可能影响钠钙交换以促进心房电重构，在病理条件下(缺血/再灌注时)细胞外钙离子能通过钠钙交换体的反向模式内流，进而使细胞内钙超载，导致心律失常[34]。miR-1在心肌中必须维持适当的范围以维持心脏正常功能，miR-1的过度减少和增加都会促进房颤的发生，说明miR-1在心脏电生理活动中的重要作用。

4.3miR-133miR-133是肌肉组织特异表达的microRNA，具有调节离子通道的功能，也可能影响心肌纤维化而促进房颤。慢速延迟整流钾离子流(编码KvLQT1钾离子通道)a亚单位的KCNQ1基因是miR-133的一个靶点。有研究表明，在应用Ikr阻滞剂多非利特的犬心室细胞中，miR-133水平下调，而KvLQT1/Iks水平上调，这表明离子通道表达存在反馈调节机制，说明miR-133水平通过影响KvLQT1/Iks而调节心肌电生理活动[35]。Shan等[36]研究发现：在尼古丁诱发的房颤犬模型中，miR-133的表达下调，其靶基因转化生长因子-β1(TGF-β1)表达上调，胶原蛋白的合成增加，从而加强了房颤的易感性；在体外培养的心房成纤维细胞中转染miR-133可以降低TGF-β1和胶原蛋白的含量。这个发现为房颤提供了一个潜在治疗靶点。 采用慢性快速心房起搏可诱发犬持续性房颤。李发鹏等[37]发现，在持续性AF犬左心房组织中，miR-29a和miR-133a的表达明显降低，由此说明二者与房颤的发生及维持有密切的关系。由于房颤发生时心房结构重构，心肌发生纤维化，也说明二者是与纤维化密切相关的因子，在心房间质纤维化形成中发挥了作用。心肌细胞的凋亡可能引起心房重构，同时有研究发现，miR-29a的过表达会引起大鼠心肌细胞的凋亡[38]。

5其他

研究发现，血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可抑制心房结构重构，进而防止房颤[39-41]。吴永全等[42]通过研究38例因心脏疾患需行外科手术的病人的右心耳组织发现，持续性房颤时，高浓度的组织血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)触发AT1-mRNA下调和AT2-mRNA上调，AT1-mRNA/AT2-mRNA比值下降，这是心房肌组织的一种局部和代偿机制。但这种保护机制是双向的，如果AngⅡ作用于过度表达的AT2-mRNA，将会诱导心房肌细胞凋亡，造成细胞结构和功能破坏，进而加重心房结构重构。自主神经系统可调控心房的电生理活动，并可启动、维持AF。有文献报道，通过星状神经节电刺激同时快速心房起搏6 h可建立急性房颤犬模型，星状节电刺激会使心房颤动的诱发率显著升高，房颤持续的时间延长[43]。印婷婷等[44]发现，切除房颤犬单侧星状神经节可抑制心房电重构，降低房颤的诱发率。

综上所述，房颤的发病机制是多样的。microRNA作为基因表达调控的关键因子以及对氧化应激标记物的研究，成为房颤发病机制的新亮点。虽然目前一些机制尚不明确，但随着现代医学科学技术的不断发展，房颤的确切发病机制将会进一步被探究发现。

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(本文编辑薛妮)

基金项目：国家自然基金面上项目(No.81273960，81473732)；国家中医药管理局中西医结合临床重点学科建设项目，编号：国中医药发[2009]30号；上海市高校特聘教授(东方学者)人才计划，编号：沪教委人[2010]84号，沪教委人[2011]88号；上海市优秀学术带头人(No.1XD1403500)；上海市浦江计划(No.11PJ1409000，13PJ1407800)；上海市085一流学科建设科技创新支持计划(No.085ZY1212，085ZY1221)；上海市曙光计划(No.13SG42)

通讯作者：陈瑜，E-mail：chenyu6639@gmail.com

中图分类号：R541.7R256.2

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．12．011

文章编号：1672-1349(2016)12-1342-05

(收稿日期：2015-09-17)