肺微血管病变机制中的血糖因素

范俊柏，郭　政，杨建新，秦文艳



肺微血管病变机制中的血糖因素

范俊柏，郭政，杨建新，秦文艳

山西医科大学附属第二医院(太原 030001)，E-mail：fjb1971@163.com

关键词：肺微血管病变；病理生理；机制；血糖；进展

糖尿病病人肺部微血管异常是亚临床类型，尽管肺部存在着大量的毛细血管网，但糖尿病病人肺部的并发症常常被忽视。这主要因为肺泡的毛细血管系统具有特征性的微血管储备，并且糖尿病病人肺的异常情况通常是亚临床的，临床症状不明显[1-2]，糖尿病的并发症，主要引起血管损害，它在糖尿病的病理生理学上扮演了主要角色[3-4]。在急慢性病理条件下的肺，包括麻醉手术、肺部微血管储备的损失可能增加了缺氧的风险。肺微血管病变机制中的血糖因素在其发生、发展过程中发挥着重要作用，然而探讨糖尿病肺微血管病变机制中的血糖因素文献及报道较少。本研究综述了肺微血管病变的病理生理基础，并在总结这些机制的基础上进一步提出了研究方向。

1肺微血管病变的病理生理基础

肺泡内气体与肺泡壁毛细血管血液之间共有6层结构，其中弹力纤维和胶原纤维构成呼吸膜的网状间隙。正常情况下呼吸膜厚度平均仅为0.6 mm，气体通过呼吸膜的扩散非常迅速。某些病理情况下呼吸膜厚度可显著增加，例如肺纤维化(即肺泡壁纤维组织增生)、肺水肿(肺泡壁内液体积聚、肺泡内液体层增厚)等。呼吸膜厚度增加1倍，气体扩散速率即降低1倍。特别是在运动时机体耗氧量增加，同时肺血流速度加快，缩短了交换时间，因而出现气体交换不良，导致运动能力下降。严重时在安静状态亦可因气体交换不良而出现缺氧。

1.1糖基化作用糖尿病微血管病变主要包括解剖形态的改变，如毛细血管基膜增厚、毛细血管管腔横截面积的减少等。糖尿病病人肺微血管损害的根本机制还不完全清楚，近年来研究证明，高血糖状态时，胶原蛋白的非酶糖基化作用使胶原降解减弱、胶原积聚在肺的结缔组织，胶原使其弹性下降、变硬，导致肺弹性下降[5-6]，临床表现为肺活量和肺总量下降。Ⅳ型胶原和层粘连蛋白的积聚使基膜成分变化，肺上皮细胞基膜和肺血管基膜增厚，导致肺弥散功能下降，对生理性应激或药物的血管舒张反应障碍，内皮细胞的一氧化氮生物利用率降低，微血管壁对生物大分子的通透性增加等。一些人体解剖和支气管活检证实糖尿病病人存在肺泡-毛细血管基膜增厚，甚至有部分肺泡壁发生结节性纤维化。动物模型试验证实糖尿病鼠的肺脏存在更高的血管通透性，单核细胞汇聚，细胞增殖，间质细胞增生，基膜增生纤维化，这一系列的变化最终导致肺泡塌陷[7]。Tayyib小组研究显示，糖尿病病人的肺功能与尿蛋白负相关，提示肺功能的改变与微血管病变相关[8]。

1.2炎症介质作用Rodolfo等[9]横断面研究表明，2型糖尿病病人的糖化血红蛋白与 C 反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等炎症介质的表达呈正相关， 糖尿病病人存在炎症介质高表达，尤其是伴随有肺部慢性炎症反应的。胰岛素抵抗与炎症反应会产生广泛的微血管病变[6]，从而损害肺功能，导致机体处于慢性低氧状态。低氧状态会导致胰岛素抵抗，低氧同时可导致系统性炎症[10]，进一步加重胰岛素抵抗影响了糖代谢。糖尿病引起的组织低氧与炎症反应损害了肺功能，若能改善低氧状态，降低炎症反应，改善胰岛素抵抗，则可能缓解二者的相互促进过程。有研究发现，伴有糖尿病的COPD 病人中白三烯4含量较无糖尿病的COPD 病人和哮喘病人高4倍[11]。炎症介质通过多种途径生成氧自由基，导致肺脏慢性纤维化、肺气肿等肺部损伤，致使肺顺应性减低，最终导致了限制性通气障碍[12]。

1.3自主神经病变据Kaul等统计，糖尿病自主神经病变是糖尿病神经系统并发症之一，其发病率逐年提高[13]。在糖尿病自主神经病变病人，晚期糖基化终产物可以诱导氧化应激反应，使细胞中的自由氧被转化为超氧化阴离子，损害血管内皮，最终导致肺部的微血管的损害。非肾上腺素能非胆碱能神经是另一类自主神经，它对肺血管张力和肺通气有重要调节作用，主要通过释放非肾上腺素能非乙酰胆碱能(NANC)递质(如血管活性肽、一氧化氮)来调节肺功能。当自主神经发生病变时，这些促进气道扩张与降低气道反应性的神经递质相应减少，从而影响肺功能[9]。

1.4氧化应激与代谢障碍糖尿病病人葡萄糖的利用障碍和高血糖本身对肺血管的损害，主要是由于线粒体三羧酸循环中多个关键酶如己糖激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶等表达活性下降，能量物质供应不足，导致细胞肥厚、纤维化。高脂血症是糖尿病的显著特征之一，在糖尿病时，脂肪酸的摄取超过了氧化速度，因此细胞发生“脂中毒”现象[14-15]，脂质过氧化会进一步损伤糖尿病病人的微血管。高血糖会引起较强的氧化应激反应[16]。糖尿病病人体内高水平同型半胱氨酸还能直接经过氧化应激形成氧自由基损伤内皮细胞，使血管内皮细胞暴露于糖基化终末产物下，通过细胞因子引起血管炎性反应，最终导致微循环功能受损。

2肺微血管病变引起血流动力学与肺功能改变

2.1通气功能改变糖尿病病人肺上皮细胞膜和肺血管膜增厚，使肺通气功能下降。肺通气功能下降，以限制性通气功能下降为主，肺功能降低时常伴有低氧血症，目前有动物实验证实，低氧血症不但影响肥胖小鼠的空腹血糖和糖耐量，也会导致胰岛素抵抗[17]。细支气管壁主要由平滑肌构成，平滑肌收缩时细支气管口径缩小，气流阻力急剧升高，出现涡流时气道阻力明显增高，气道阻力增高可导致呼吸困难。Iiyori等[18]试验结果提示，即使在健康的、体型较瘦的动物中，间歇性缺氧也会导致急性胰岛素抵抗，并且会使氧化肌纤维的葡萄糖利用率降低，且这种改变不受自主神经系统影响。低氧血症导致胰岛素抵抗和糖代谢紊乱，增加糖尿病发病风险。国外一些长期研究表明，肺功能降低可能是糖尿病发生的独立危险因素。Ford等[19]研究提示用力肺活量(FVC)与一秒用力呼气容积(FEV1)的基线降低和糖尿病发病风险的增加有关。

2.2弥散功能改变高血糖亦可导致肺弥散功能障碍，在肺功能检查中反映弥散功能障碍最敏感和特异性的指标是一氧化碳弥散量(DLCO)，有学者认为DLCO可作为糖尿病病人是否合并微血管病变的预测指标[20]。非酶糖基化和氧化应激作用导致肺泡基膜弥漫性增厚。糖尿病病人的肺部微血管发生广泛病变、增厚，进一步加大了氧气弥散距离，从而影响肺功能。正常人肺泡基膜厚为80 nm～250 nm，糖尿病病人的基底膜可增厚达500 nm～800 nm[21]，基膜周围有蛋白质沉积，使得肺泡间隔增宽，氧气弥散距离增加，从而影响肺功能。另外肺毛细血管直径只有5 μm左右，略小于红细胞的直径(6 μm～8 μm)。因此红细胞是“挤”过肺泡毛细血管的，与肺泡气之间的距离几乎等于呼吸膜。糖化血红蛋白与氧的亲和力增高，氧的传递与释放下降，容易发生低氧血症，导致肺毛细血管和表面活性物质异常，气体弥散距离增大，弥散能力减低。糖尿病病人血黏度增高，外周阻力增加，血流速度慢，导致肺血流量减少，从而影响肺弥散功能。肺组织病变肺脏的慢性炎症反应会导致多种肺部损伤，亦会影响肺部弥散功能。

2.3血流动力学改变糖基化的血红蛋白携氧能力下降，机体代偿性增生的红细胞，血小板聚集性增强，产生高凝状态，在糖尿病高血糖的情况下，葡萄糖会更多地通过多元醇途径进行代谢，在这个病理生理过程中不但会产生大量的山梨醇，而且会消耗大量的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。山梨醇的大量积累会导致细胞损伤，而还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的大量消耗会减少谷胱甘肽含量，引起内皮细胞损伤[22]。在抗活性氧方面，谷胱甘肽是体内一个非常重要的抗氧化剂[23]。高血糖水平与高氧化应激状态使得红细胞变形力和血小板聚集力增高[24]。此外，血管损伤导致肺动脉壁肺毛细血管基膜增宽，外周阻力增高，血流速度更进一步受到了影响，肺血流量减少，最终导致肺通气功能降低。

3糖尿病病人高血糖水平与肺微血管损害的相互影响

近年来研究表明，糖尿病病人肺被认为是一个靶器官[25]，目前能确定的与急性或慢性肺和/或心脏伴随的疾病是呼吸的紊乱。另外，在糖尿病病人高血糖水平累及肺功能的临床结果是加速肺功能的衰退，这个结果和目前在解剖与生物学的变化上对衰退肺的描述相类似，表明“糖尿病肺”可以认为是一个加速衰老的模式。基于此研究，越来越多的人开始关注糖尿病和肺功能之间的关系以及糖尿病与肺功能损害相互影响的机制。流行病学和临床研究证明，与无糖尿病健康对照组相比，糖尿病病人的肺功能有所降低，尤其是限制性通气功能和弥散功能，并且这种变化与吸烟和肥胖无关[26-28]。

“糖尿病肺”的准确术前评估，可以为麻醉、手术的顺利进行提供安全保障。鉴于目前对糖尿病和肺疾病关系的观点，建议加强对“糖尿病肺”的研究，以加强围术期的安全。糖尿病时肺部血管的变化，认为肺是糖尿病微血管病变的靶器官之一。国外的一些长期研究表明，肺功能降低可能是糖尿病发生的独立危险因素。1型与2型糖尿病病人的各种呼吸疾病被描述。然而，这种临床上潜在的相互关系还没有被完全阐明。临床如何诊断糖尿病肺微血管病变、有无更敏感的肺功能实验、肺脏病变与糖尿病病程、血糖控制和全身其他器官病变的相关性[26]。

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(本文编辑薛妮)

基金项目：山西省科技攻关项目面上项目(No.20150313008-3)

中图分类号：R587.1R255.4

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．12．014

文章编号：1672-1349(2016)12-1353-03

(收稿日期：2015-12-29)