慢性心衰的病理生理及发病机制研究进展

韩额尔德木图 ，马月宏，王海燕，孟永梅



慢性心衰的病理生理及发病机制研究进展

韩额尔德木图1，马月宏2，王海燕2，孟永梅2

1.内蒙古医科大学附属医院(呼和浩特 010050)；2.内蒙古医科大学

摘要：心力衰竭(心衰)，是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及(或)射血能力受损而引起的一组综合征。心衰是各种心脏病的严重阶段，其发病率高，正成为21世纪最为重要的心血管病症。针对上述问题，本研究就心衰的病理生理及发病机制的研究进展综述如下。

关键词：心衰；病理生理；发病机制

心衰是各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相仿，近年来心衰的发病率仍持续增长，正成为21世纪最为重要的心血管病症。慢性心力衰竭(chronic hear failure，CHF)有一个缓慢的发展过程，一般均有代偿性心脏扩大或肥厚，是大多数心脏病的最终归宿，也是最主要的死亡原因。根据我国2003年的抽样统计，成人心衰患病率为0.9%，根据美国心脏病学会(AHA)2005年的统计报告显示，全美约有500万心衰病人，心衰的年增长数为55万[1]。CHF常由器质性心血管疾病引起，如冠心病、瓣膜性心脏病、高血压病、肺心病和内分泌疾患等。正确认识CHF，合理的治疗CHF，提高病人生活质量具有非常重要的意义。近年来，随着基础医学研究的不断深入研究，循证医学对心衰的诊治提供了充足的实证，心衰的发病发展机制和概念都有了较大的改变和更新。

医学对心衰的认识经历了从器官到细胞再到基因的发展过程，其病理生理改变也十分复杂，对其认识也将不断的深入，20 世纪40 年代主要是体液潴留机制，20 世纪60年代则是泵功能障碍机制，20 世纪80 年代开始重视神经内分泌细胞因子系统的过度激活，直至现在为止认识到心肌重构是心衰发生发展的重要机制。目前认为血流动力学异常是心衰症状的病理生理基础，或者说是心衰的结果；而神经内分泌细胞因子系统的过度激活等导致的心室重塑则是心衰发生发展的病理生理学基础。心室重塑是一个非常复杂的过程，涉及到一系列的分子和细胞机制，比如心肌细胞的凋亡、心肌细胞的肥厚、心肌细胞外基质的沉积、基因表达异常及多种基因之间的相互作用等等，从而导致心肌结构、表型、功能的变化，表现为心肌质量、心室容量及心室形状的改变。其次，心肌梗死、炎症、过高的压力或容量负荷增加了心室壁的机械负荷，激活了一系列神经内分泌信号，加重心衰的进程。神经内分泌细胞因子系统的长期、慢性激活促进心室重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，后者又激活神经内分泌因子系统，形成一种恶性循环[2]。本研究从心衰的病理生理及发病机制的研究进展简要综述如下。

1代偿机制

1.1Frank-Starling机制增加心脏的前负荷，使回心血量增多，提高心脏血流量。同时心室舒张末期容积增加，相应地心房压、静脉压也升高；待后者达到一定程度时出现肺或腔静脉系统的充血。

1.2心肌肥厚心肌纤维增多，细胞数并不增多。

1.3神经体液的代偿机制交感神经系统(SNS)兴奋性增强，心衰时低心排血量兴奋压力感受器，反射性激活交感神经。此类早期交感神经系统激活，使心率增快，心肌收缩力增强，心排血量增多，使衰竭的心肌得到血流动力学的代偿。但SNS 长期、过度的激活，可导致心肌肥厚、细胞凋亡及间质纤维化；肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，RAAS激活较SNS 慢。其主要活性物质为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ可引起心室后负荷增加，致使心肌细胞肥厚、细胞凋亡以及间质纤维化和血管、心室的重构；而且RAAS 与SNS也密切相关，交感神经激活可增加肾素的释放，而AngⅡ作用于交感神经，正反馈促进去甲肾上腺素(NE)的分泌，同时还可以促进肾上腺素、醛固酮及血管加压素的释放。高醛固酮血症可致自主神经功能失调，交感激活、副交感活性降低，特别是在心肌细胞外基质重构中起重要作用。AngⅡ 促使心肌交感神经末梢释放NE，并促进心室肥厚及血管平滑肌生长，最终

导致进行性的心室功能障碍[3]。

2体液因子(激素、神经递质和神经肽、细胞因子、局部化学介质)的改变

2.1利钠肽利钠肽包括心钠素(ANP)、脑钠素(BNP)、C 利钠肽(CNP)。ANP 扩张血管，增加排钠，对抗肾上腺素和肾素-血管紧张素等的水钠潴留；BNP 可以用来判别心源性呼吸困难与肺源性呼吸困难。另研究显示血浆BNP 浓度与心衰病人心源性死亡密切相关，对心源性死亡的预测有非常重要的临床价值[4]。血浆ANP 及BNP 水平升高，其增高的程度与心衰的程度呈正相关，因此血浆ANP 及BNP 水平可作为评定心衰的进程和判断预后的指标。

2.2精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)精氨酸加压素合成于下丘脑，储存于垂体，具有抗利尿和缩血管功能，因此又称抗利尿激素(ADH)和血管升压素。AVP 的释放过量可引起全身血管的收缩、水液潴留、稀释性低血钠而加重心衰。研究发现，AVP 拮抗剂能减轻心衰病人的临床症状，但是结果显示不能影响病人的寿命[5]；急慢性心衰病人的血浆AVP 浓度升高与病人预后不利有一定的相关性[6]。因此，AVP 拮抗剂是否可作为心衰靶治疗的手段尚无定论，有待于进一步研究。

2.3内皮源性激素内皮素(endothelin，ET)是1988 年由猪主动脉内皮细胞上清液中分离出来的，它是由一族血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌的含21 个氨基酸的多肽，是迄今为止所知人体内最强的血管收缩肽。该家族有ET-1、ET-2 及ET-3 三种同源异构体，它们分别位于第6、1 和20 号染色体上，其中ET-1 既有强烈而持久的收缩血管作用，又有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎症因子[7]，还包括血管活性肠收缩肽。内皮素可导致细胞肥大增生，参与心脏的重塑过程。内皮素不仅能使冠状动脉强烈收缩痉挛，冠状动脉血流减少，而且还能增加心肌耗氧量，因此产生急性心脏损伤的作用。心衰病人由于心室充盈压升高和肺动脉压升高，促使ET 分泌及释放，研究已证实，心衰病人ET 浓度显著增高[8-9]。直至目前为止，ET 可以加重心脏负荷、降低心输出量，诱发心肌缺血或心律失常，对心肌有直接的毒性作用；促使心肌细胞肥厚、心室重构。此外，儿茶酚胺(CA)、前列环素(PGs)、神经肽(YNPY)、血管内皮舒张因子(NO)、激肽(BK)、降钙素基因相关肽(CGRP)、肾上腺髓质素(ADM)等多种内分泌激素也参与了心衰的病理进程。

2.4细胞因子(cytokine，CK)细胞因子的激活与心衰发生发展也有着密切关系，即心衰很可能与炎症的发生发展相关，如细胞炎性因子的产生及增多、刺激造血系统功能、细胞与组织的代谢失调有关。炎性细胞因子通过各种途径，参与心衰的病理过程。目前通常把细胞因子分为六大类：肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素(interleukin，IL)、干扰素(interferon，IFN)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)、生长因子、趋化因子家族(chemokinefamily)。目前研究比较多的是TNF-α，有学者认为，心衰时心脏有大量TNF-α的信使核糖核酸(mRNA)表达和蛋白合成；心衰病人血浆中TNF-α水平增高的幅度与心衰的程度具有明显正相关且与NYHA 心功能分级相一致，由此说明TNF-α是反映心衰严重程度的一个很重要的指标；血浆中TNF-α水平增高是心衰病人死亡的独立预测因子。研究还发现，IL-1β具有单独调节心肌功能的作用，显示其负性变力效应；实验研究提示，IL-1β也是促进心肌重构的重要因素；心衰病人IL-6 水平与心功能分级呈正相关，与LVEF 呈负相关，IL-6 与心衰的预后相关，是一个独立的预测预后指标；在心衰早期，TNF-α尚属正常，但IL-6 水平已有升高，说明IL-6 可能更早反映心衰的一个敏感性指标[10]。脂肪组织是不仅储存能量的场所，而且是一个很大的内分泌器官，能分泌多种脂肪因子，其中瘦素(Leptin，LP)、脂联素(APN)研究为数最多。血浆Leptin 浓度与心肌肥厚程度呈明显正相关[11]；动物实验表明Leptin 有增加交感神经活性和升高血压，增加心率的作用[12-13]，这些研究结果提示Leptin 可能是心肌肥厚新的致病因素。另有研究认为生理水平的瘦素可引起血管舒张，对心脏功能无明显影响，而病理情况下可促进大量氧化自由基的产生，进而产生明显的负性肌力作用。APN 在CHF 的作用还不清楚，刘素云等[14]研究发现APN 与心衰严重程度相关。另有研究提示血清APN 的水平与NYHA 心功能分级呈正相关，并且对数转换的APN 水平与BNP 的水平呈正相关，表明APN 与CHF 严重程度有关，可以作为预测心衰变化趋势的指标，推测这是CHF 的病理生理过程中神经内分泌因子被激活，APN 是被激活的激素之一[15]。但也有学者总结到APN 作为所有脂肪因子中的唯一负性调节激素在心脏疾病的形成等生理及病理过程中发挥重要的调节作用[16]。

3舒张功能不全

最近有报告指出，40%～50%的心衰是由舒张功能不全引起，与收缩功能不全相比，舒张功能不全以女性居多，平均年龄较大。导致舒张功能不全的基础心脏病以高血压最多，且多以合并房颤、贫血为特征[17]。另外，老龄化所带来的心血管生理性的变化也是一个重要的危险因素。另有一组对射血分数正常的心衰(HF-nlEF)病人进行对照研究后指出[18]，HF-nlEF 存在着无法单独用年龄与高血压等因素来解释的收缩性心室和动脉僵硬，动脉和心室僵硬的不良耦联促使左心室舒张末压增高，压力-容量曲线偏向右移，加重了收缩压对舒张功能的影响，从而使血压更不稳定，应激时心脏耗氧量增加而加重舒张功能障碍。除此之外，影响舒张功能的因素有，心肌细胞骨架蛋白(微管、中间肌丝、微肌丝和胞浆内蛋白)异常、细胞外基质(胶原纤维、基底膜蛋白、蛋白多糖)变化、心肌外因素(血流动力学负荷、舒张早期前后负荷、心包结构的改变)等因素影响心脏的舒张、心室的充盈及血液的排出，导致舒张终末期左心室内压升高，引起心衰等[19]。总之心脏舒张功能不全的作用机制，大体上可分为两大类：一种是主动舒张功能障碍，另一种是心室肌的顺应性减退及充盈障碍，以下一一简单叙述。

3.1主动舒张功能障碍主动舒张功能障碍多因Ca2+不能及时地被肌浆网摄取及泵出胞外，而这两种过程均为耗能的主动过程，故凡是能影响到心肌能量生成的因素，必将影响到心肌主动舒张过程。除心肌能量缺乏会影响到Ca2+内储、外运以外，肥厚心肌中肌质网钙泵mRNA 表达和蛋白水平降低，钙泵调节蛋白受磷蛋白mRNA 表达和蛋白水平降低，都是影响肥厚心肌主动舒张的因素。氧自由基和某些炎症因子造成心肌细胞膜损伤，导致钙超负荷，会加重Ca2+转运量，成为影响此时心肌舒张功能的另一因素[20]。

3.2心室肌的顺应性减退及充盈障碍心室的顺应性是指心室在单位压力变化下所引起的容积改变，心室肌的顺应性是心室肌的顺随应力，长度改变的特性。心肌舒张后期，随着回心血量的增加心肌被动拉长，为心肌被动充盈期，相当于心动周期中的缓慢充盈期和心房收缩充盈期。影响心肌被动充盈的因素，主要是心肌顺应性。心肌肥厚中心肌间质增生的速度远超过于心肌细胞肥大的程度，随病情的加重，肥厚心肌发生进行性的纤维化或心肌炎等心肌细胞坏死导致心肌间质成分增多，以及含铁血黄素沉积和心肌淀粉样病变引起心肌不同程度纤维化等均影响心室肌顺应性。除此之外，缩窄性心包炎、心包填塞时，心脏舒张受限，同样可导致心室顺应性降低，故而妨碍了心室的充盈。

4心肌损害与心室重塑

心室重塑是心衰发生发展的基本机制，长期血流动力学的改变如压力和容量负荷过重，通过增加心肌室壁张力、促进细胞因子、信号肽释放，神经内分泌信号机制或氧化应激反应导致心室重塑。临床上表现为心室腔扩大、室壁肥厚和心室腔几何形态的改变，心肌肥厚在初期可起到一定的代偿作用。但是由于肥厚心肌处于能量饥饿状态，心肌缺血，心肌细胞凋亡，左室进行性扩大伴功能减退，最后发展至不可逆性心肌损害的终末阶段。许多过程均参与了心室重塑，它包括病理性心肌细胞肥大伴胚胎基因再表达、心肌细胞肥大凋亡与坏死，成纤维细胞的增生，心肌细胞外基质过度沉积或降解增加等，均能引起、加强或中止心室重塑的过程。在心衰过程中，尤其神经内分泌的过度激活，心脏功能与心肌细胞的生物学改变，可致心肌细胞的肥厚及心肌细胞的凋亡，从而加重心室重塑。

4.1心肌细胞肥厚心肌细胞肥厚与超负荷的心脏异常相关。心脏肥大的本质是心肌细胞的肥大，即心肌细胞表型变化，体积变大，同时也有心肌间质细胞的增殖。心脏肥大常发生于心脏负荷上升时，包括后负荷上升(如高血压、血管狭窄)和前负荷上升(如瓣膜关闭不全)。前负荷上升引起心脏肥大以心腔扩大为主，心室壁肥厚有限(离心性肥厚)；后负荷上升所引起的以心室壁肥厚为主，心腔不扩大(向心性肥大)，早期，心室肥大属于生理反应，晚期则成为心脏猝死和其他心血管事件的独立危险因子[21]。由于心肌细胞不能再生，因此心肌肥厚和扩张并不是心肌细胞数量的增加，而是心肌细胞肌节增多及重组的结果，心肌细胞延长则与新生肌节相互连接有关[22]。另外，心肌细胞肥厚，也有部分由于神经内分泌的过度激活相关。

4.2心肌细胞死亡心肌细胞死亡包括心肌细胞坏死和凋亡两个方面。心肌细胞凋亡与心衰发生、发展有着尤为重要的联系。有学者认为，心衰与凋亡导致心肌细胞不可逆的丢失有关联，心肌细胞凋亡的特点是维持在非常低水平并持续数周至数年，即使是低水平的丢失，也能引起心脏的功能失调[23]。终末期心衰病人心肌细胞的凋亡增加，扩张型心肌病中心肌细胞凋亡是终末期心衰的持续特征，且与疾病的严重性相关。因此，细胞凋亡和左心室重构程度有密切关系[24]。

4.3心肌细胞外基质(ECM)心衰时，ECM 的变化主要是胶原沉积和纤维化。有一项研究报告提示[25]，心肌胶原纤维含量增加2～3倍时，可改变心室的充盈性，从而舒张期的室壁僵硬度增加，则促发舒张性心衰；若心肌胶原纤维含量增加4倍或以上，则促发收缩性心衰。心肌间质纤维化使心肌电传导的各向导性增加，使冲动传导不均，不连续，诱发心律失常和猝死。

此外，氧化应激在心室重塑过程中也起很重要的作用，主要是反应性活性氧的增加，如心肌细胞牵拉、炎性细胞因子的作用、儿茶酚胺自身氧化、反复发作的心肌缺血及再灌注等使心肌细胞损伤；其次抗氧化系统的缺陷，氧自由基亦可通过损伤心肌，促进心肌钙转运异常，诱导心肌细胞凋亡等途径导致心肌舒缩功能降低，加速了心衰进展。

5结语

心衰是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因。心肌炎症、心肌梗死、血流动力学负荷过重是心衰的始动因素。心功能下降导致血流动力学障碍，诱发神经内分泌激活、细胞因子释放为其续动因素。打破这种神经内分泌激活和心室重塑的恶性循环，则是治疗CHF 的关键。现代医学为改善心衰病人症状和降低病死率等起到了积极作用，但还有一些问题制约着其发展，如心衰病人再次住院率高，病人生活质量差，医疗费用高，因此寻求临床疗效确切、改善复发、安全毒副反应小的治疗方法和药物一直为各国研究者所广泛关注。今后可否借助蛋白质组学等新技术进行新型高效药物分析和筛选，同时在临床实践中严格遵循循证医学的原则进行合理的应用药物。相信随着新型药物的不断开发与大规模临床研究，心衰的治疗必将迎来崭新的历程。

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(本文编辑王雅洁)

基金资助：国家自然基金项目(No.81260596)；内蒙古自治区卫生和计划生育委员会项目(No.201301053)

通讯作者：孟永梅，E-mail：mym930@126.com

中图分类号：R541.6R256.2

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.12.013

文章编号：1672-1349(2016)12-1349-04

(收稿日期：2015-12-23)