冠心病合并心房颤动病人抗栓治疗的新进展

李娟娟



冠心病合并心房颤动病人抗栓治疗的新进展

李娟娟

浙江省人民医院望江山院区(杭州 310024)，E-mail：lijuanjuan-1@163.com

关键词：冠心病；心房颤动；抗栓

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常，发病率占总人口的1%～2%，且今后比例将会更高。预计到 2050 年，全球的房颤病人的总数将增加2.5倍。房颤和冠心病有很多共同危险因素，在临床中两种疾病常常共存。冠心病病人10%～15%伴有房颤，经皮冠状动脉介入术(PCI)后病人房颤的发生率为5%～7%。由于房颤血栓和冠状动脉内血栓形成机制不同，需采用不同的抗栓治疗方法。如何选择最佳的抗栓(抗凝、抗血小板)治疗方案，既能够预防脑卒中，避免支架内再狭窄或冠脉病变加重，又能尽可能地减少出血风险，目前尚无定论。对于冠心病合并房颤的病人，目前主要有以下5种治疗方案[1]，包括：①单用阿司匹林抗血小板治疗；②双联抗血小板治疗，阿司匹林与氯吡格雷合用；③单用口服抗凝剂(OAC)治疗；④阿司匹林或氯吡格雷与OAC联合；⑤三联抗栓治疗，阿司匹林、氯吡格雷及华法林联合。冠心病合并房颤病人的最优抗栓治疗方案一直是临床研究的热点。一些临床研究表明：阿司匹林在房颤中的抗栓效果有限，而大出血或颅内出血风险与抗凝疗效相比并无显著差异。房颤合并冠心病病人如何选用抗栓治疗，在取得最大抗栓获益的同时将出血风险降至最低，是制订冠心病合并房颤抗凝治疗方案的关键。

1血栓危险评估

2014年的AHA/ACC/HRS房颤指南[2]：CHA2DS2-VASc积分、CHA2DS2风险评分为充血性心力衰竭、高血压各计1分；年龄≥75岁计2分；糖尿病计1分；既往脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)或血栓栓塞史计2分；血管疾病(既往心肌梗死、周围动脉疾病、主动脉斑块)，年龄65岁～74岁，女性各计1分。最高分9分，9分时卒中的风险达15.20%。CHA2DS2评分优于CHA2DS2风险评分，尤其对于低风险病人。CHA2DS2-VASc评分≥2分，推荐口服抗凝药治疗(如华法林)(Ⅰ类适应证，证据水平A)；评分1分，可选择华法林或阿司匹林抗凝，但是推荐口服抗凝药治疗(Ⅰ，A)；评分0分，可选择阿司匹林或不用抗栓治疗，推荐不抗栓治疗(Ⅰ， A)。

2出血风险评估

对出血风险评估， ESC2012房颤指南和2014年的AHA/ACC/HRS房颤指南均推荐HAS-BLED 评分法，即高血压(收缩压>160 mmHg)计1分，肝功能异常(高于转氨酶正常上限值3倍，胆红素正常上限值2倍以上)、肾功能异常(肌酐>200 μmmol/L)各计1分，脑卒中史1分，出血史(包括出血体质、贫血等)计1分，国际标准比值(INR)不稳定计1分，65岁以上计1分，药物(抗血小板药物联用，或服用非甾体类抗炎药)或酗酒各计1分，总分9分，评分≥3分为出血高危组。

2012美国胸内科医生学会(ACCP)指南对房颤合并冠心病及行PCI术病人如何选择抗血小板及抗凝治疗有具体描述，2011年ACCF/AHA/HRS房颤指南有部分涉及。2012年ESC指南根据房颤病人出血及栓塞风险评估，对合并冠心病、心肌梗死及PCI等不同临床情况进行了详细说明。

3稳定性冠心病合并房颤病人的抗栓治疗

稳定的冠心病病人，由于其病情稳定，斑块破裂或支架内血栓、支架内再狭窄的风险均已较小，指南通常推荐只给予单一抗血小板治疗，对于这种稳定型冠心病合并房颤的病人，应如何选择最佳长期抗栓治疗方案。既往临床上对稳定性冠心病合并房颤的病人通常采用华法林联合一种抗血小板药物(通常是阿司匹林)治疗。然而循证证据表明在华法林基础上联合阿司匹林并不能减少卒中和血栓事件(包括心肌梗死)的风险，但显著增加出血事件。专家共识文件显示对于稳定性血管疾病病人(如：没有急性缺血事件或既往无PCI或支架植入史)，应该选择单独应用维生素K拮抗剂，并不需要同时应用抗血小板治疗。循证证据表明在华法林基础上联合阿司匹林并不能减少卒中和血栓事件(包括心肌梗死)的风险，但显著增加出血事件。因此对于稳定性冠心病合并房颤栓塞的低中危风险(CHA2DS2-VASc 0分或1分)或不适合应用华法林治疗病人 (病人拒绝、无法监测、依从性差)，建议单用阿司匹林每日100 mg。对出血高危病人(HAS-BLED 评分≥3 分)推荐阿司匹林每日75 mg或氯吡格雷每日75 mg单药治疗，不推荐阿司匹林和氯吡格雷联合治疗。对于稳定性冠心病合并房颤栓塞的高危风险(CHA2DS2-VASc≥2 分)病人，建议单用华法林抗血栓治疗 (INR 2.0～3.0)。同时强调应用华法林初始监测INR每周1次，稳定后每月监测1次。

有研究[3]显示，纳入8 700例房颤合并稳定性冠心病的病人，观察各种不同的抗栓(抗凝抗血小板)治疗方案对心脑血管事件及出血事件的影响，平均随访3.3年，结果发现，与单用华法林相比，华法林+阿司匹林或华法林+氯吡格雷并不减少心肌梗死或冠脉相关的死亡率，3组间脑卒中的发生率也相差无几，但与单用华法林相比，华法林与阿司匹林或氯吡格雷联用明显增加出血风险，而不用华法林，只给予抗血小板药物则伴有明显的全因死亡率增加。该研究进一步支持单用华法林可能是合并稳定性冠心病的卒中高危房颤病人的最佳抗栓治疗选择。

4急性冠脉综合征(ACS)或PCI病人合并房颤的抗栓治疗

2010年ESC/EHRA/EAPCI专家共识是ACS合并房颤病人抗栓治疗领域首份共识文件。根据病人出血/栓塞风险和支架类型对房颤合并ACS或PCI术后病人推荐不同强度的抗栓治疗方案。ACS病人，无论是药物洗脱支架(DES)还是裸支架(BMS)，6个月内建议推荐应用“阿司匹林+氯吡格雷+华法林”三联抗血小板治疗方案，INR值维持在2.0～2.5。6个月～12个月推荐应用“氯吡格雷+华法林”治疗方案，INR维持在2.5～3.0。此治疗方案适合中、低危出血风险者。对于高出运血风险者，首选介入治疗选用BMS，三联抗栓治疗推荐与中低危出血风险者相同[4]。美国ACCP-9指南推荐对于房颤合并ACS病人，如CHADS2积分为0分，应用双联抗血小板治疗12个月，之后单用华法林；如CHADS2积分≥1分，应用华法林+阿司匹林或氯吡格雷12个月，之后单用华法林。对于PCI术后的房颤病人，如CHADS2积分≤1分，应用双联抗血小板药物，12个月后单用华法林；如CHADS2积分≥2分，置入裸金属支架三联抗栓1个月，药物洗脱支架三联抗栓3个月～6个月，而后华法林联合1种抗血小板药至术后12个月，之后单用华法林[4]。以上指南均为C级证据。

有研究(其中1 428例接受三联抗栓治疗，3 753例接受双联治疗)指出：三联抗栓治疗预防动脉粥样硬化血栓形成事件无显著优势。相比双联抗栓策略(“阿司匹林+氯吡格雷”或“华法林+单个抗血小板治疗”)，长期OAC适应证且行冠脉支架置入的病人，三联抗栓治疗(华法林+阿司匹林+氯吡格雷)能有效降低卒中风险(OR=0.29，P=0.000 4)，但死亡(OR=1.20，P=0.56)及再发心肌梗死(OR=0.84，P=0.38)的风险无显著差异，而出血风险显著增高(OR=2.00，P<0.000 1)[5]。2012年丹麦发布的全国登记研究，共纳入房颤因心肌梗死或PCI住院病人11 480例，统计结果发现华法林联合氯吡格雷治疗与三联抗栓治疗相比，未显著增加冠状动脉事件的发生率，而华法林与氯吡格雷合用，出血事件发生率较低。三联抗栓组的高出血风险从治疗初始即存在，30 d出血事件率高达22.6%。比较不同组的早期及晚期出血风险，三联抗栓组呈持续增高，提示无安全治疗窗。从而得出结论：三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高，而临床效果无显著差异[6]。

WOEST实验是一项前瞻性多中心随机对照研究，从荷兰和比利时15家心脏中心纳入573例房颤病人，所有病人PCI术后随机分为双联抗栓组(华法林+氯吡格雷)和三联抗栓组(华法林+阿司匹林+氯吡格雷)。随访1年发现，两组出血事件(包括大出血和小出血)发生率分别为19.4%和44.4%(OR=0.36，95%CI 0.26～0.50，P<0.001)。双联抗栓组较三联抗栓组出血事件发生率明显降低，并且双联抗栓并未增加支架血栓(1.4%∶3.2%，P=0.165)、卒中(1.1%∶2.8%，P=0.128)和心肌梗死(3.2%∶4.6%，P=0.382)等缺血性事件的发生率[7]。

既往ASPECT-2[8]等研究已经证实，对于ACS或心肌梗死后病人，华法林预防冠脉事件复发的能力并不劣于阿司匹林，只是因为增加出血风险限制了其在ACS病人中的应用。另一方面，合并房颤的PCI术后病人，停用华法林可能增加主要的心脑血管不良事件及死亡(特别是脑卒中)的发生，而早期停用氯吡格雷会导致心肌梗死或支架内血栓增加，因此华法林+氯吡格雷两联治疗成为既保证抗栓效果，又减少出血风险的方案之一。

此外，新型口服抗凝药物包括利伐沙班、阿哌沙班、达比加群。临床研究显示预防心房颤动血栓栓塞，新型口服抗凝药物至少不劣于华法林，同时颅内出血的发生率明显较低。但是，上述药物与抗血小板联合治疗的疗效和安全性还没有证据。现有研究发现：新型口服抗凝药物与抗血小板药物联合应用，出血风险增加。心房颤动冠心病病人是否能联合使用新型口服抗凝和抗血小板治疗尚无定论。

5小结

冠心病合并心房颤动病人抗凝治疗前首先要评估其血栓栓塞的风险和抗凝导致的出血风险，然后根据病人具体的冠心病类型来选择合适的抗凝治疗方案。此外，新型抗凝药物安全性更好、依从性更佳，可能成为平衡冠心病合并心房颤动病人抗栓治疗出血与血栓风险理想药物，但需要更多的临床试验证据证实。

参考文献：

[1]马长生，郭雪原.冠心病合并心房颤动的抗栓治疗策略[J].中华心血管病杂志，2014，42(5)：372-373.

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[3]Lamberts M， Gislason GH，Lip GY，et al.Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant [J].Circulation，2014，129：1577-1585.

[4]Gordon HG，Elie AA，Mark C，et al.Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis， 9th ed： American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].Chest，2012，141(2Suppl)：s7-s47.

[5]Gao F，Zhou YJ，Wang ZJ，et al.Meta-analysis of the combination of warfarin and dual antiplatelet therapy after coronary stenting in patients with indications for chronic oral anticoagulation[J].Int J Cardiol，2011，148(1)：96-101.

[6]Lamberts M，Olesen JB，Ruwald MH，et al.A nationwide cohort study atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention： bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs， including triple therapy[J]. Circulation，2012，126(10)：1185-1193.

[7]Dewilde WJ，Oirbans T， Verheugt FW，et al.Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention： an operlabel，randomized， controlled trial[J].Lancet，2013，381：1107-1115.

[8]van Es RF，Jonker JJ.Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes (the ASPECT-2 study)：a randomised controlled trial[J].Lancet，2002，360(9327)：109-113.

(本文编辑薛妮)

中图分类号：R541.6R256.2

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．12．012

文章编号：1672-1349(2016)12-1346-03

(收稿日期：2015-09-17)