高尿酸血症与呼吸系统疾病



高尿酸血症与呼吸系统疾病

李燕明金金

100730 北京，北京医院呼吸与危重症医学科

【关键词】高尿酸血症；肺动脉高压；睡眠呼吸障碍

Hyperuricemia and respiratory diseaseLiYanming,JinJin

DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine,BeijingHospital,Beijing100730,China

【Key words】Hyperuricemia;Pulmonary arterial hypertension;Sleep breathing disorders

Fund program：National Key Technology Support Program (2012BAI05B02)

有关呼吸系统疾病和尿酸关系的研究，最早关注的是导致组织缺氧的肺部疾病。随着研究的进展，与高尿酸血症有关的肺部疾病谱扩展至肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)、睡眠呼吸障碍(sleep breathing disorders, SBD)、慢性阻塞性肺病和肺动脉栓塞等领域；发病机制也从组织缺氧逐步扩展至氧化应激和炎症反应等方面。但总体而言，呼吸系统疾病和高尿酸血症方面的研究还非常缺乏，现有的临床研究目的多集中于把血尿酸水平作为判断某种疾病严重程度和预后的血清学标志物，机制方面的研究较少。

1高尿酸血症与PAH

PAH患者中高尿酸血症常见，并可见于各种原因引起的PAH患者群中。PAH患者血尿酸水平升高的机制尚不完全明确，传统观点认为其为一种继发现象，是局部组织缺血/缺氧和氧化应激的结果，但近期研究显示可能与多种因素有关，如高尿酸血症可能参与介导肺血管的收缩与重构，成为一个潜在导致PAH的介质。

1.1高尿酸血症与PAH相关重要的临床研究

1.1.1高尿酸血症与特发性肺动脉高压 特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH) 是指原因不明的肺血管阻力增加引起持续性肺动脉压力升高，排除其他引起PAH的继发性因素，是一种少见但潜在致死性疾病。

1999年Noritochi等[1]率先研究了IPAH与血尿酸水平的关系，旨在关注血尿酸水平与IPAH的严重程度和预后的关系。研究者20年间共收集IPAH患者90例，平均年龄(31±16)岁，患者均进行了右心导管检查，19例接受了不同的降肺动脉压药物治疗。结果显示，较30例年龄匹配的对照组，IPAH组的血尿酸水平明显升高[(7.5±2.5)mg/ml比(4.9±1.2)mg/ml,P<0.001]，血尿酸升高的程度与NYHA分级的严重性呈正相关。19例应用降肺动脉压药物治疗的患者中，治疗后总肺循环阻力和血尿酸水平均明显下降，且二者存在明显的相关性。90例患者中位随诊31个月，53例患者死于心肺相关性疾病，多因素分析显示高尿酸血症是独立的IPAH预后不良危险因素。该研究提示血尿酸水平与IPAH的严重程度相关，并且是IPAH预后不良的独立危险因素。

Voelkel等[2]回顾分析了191例行右心导管确诊的PAH患者的临床资料，其中IPAH 99例，其他原因引起的肺动脉高压(secondary pulmonary hypertension, SPH)92例。结果显示，191例患者血尿酸水平的对数与平均肺动脉压和右房压密切相关。将IPAH和SPH分组统计，两组平均肺动脉压与血尿酸水平对数均相关，而右房压，IPAH组与血尿酸水平对数相关，SPH组则无关。研究者指出，IPAH患者中血尿酸水平升高，在右房压升高的患者中更为明显；IPAH患者血尿酸水平与右房压的关系较SPH患者显著，可能由于SPH患者疾病进程相对缓慢，右心衰竭情况较IPAH少见。

1.1.2高尿酸血症与结缔组织病相关肺动脉高压 结缔组织疾病相关肺动脉高压(connective tissue disease- pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH)是临床并不少见的一种病理生理综合征，可继发于任何一种结缔组织病，但不同的结缔组织病并发PAH的风险不同。CTD-PAH的发病机制尚不明确，可能与IPAH等其他类型的PAH发病机制有所不同，自身免疫和炎症过程可能参与CTD-PAH的发生。

Njaman等[3]较早开始关注血尿酸水平与CTD-PAH之间的关系。研究者10年间收集超声心动图诊断的CTD-PAH患者共90例。以血尿酸水平(UA=4.7 mg/dl)为界分为两组，高尿酸血症组44例和低尿酸血症组46例。结果显示高尿酸血症组心功能分级(NYHA)差于低尿酸血症组。平均24.2个月的随诊过程中， 27例患者死亡，其中15例死于PAH。低尿酸血症组死亡7例 (15.2%)，高尿酸血症组死亡20例(45.4%)，二者差异有统计学意义。PAH相关死亡率：低尿酸血症组死亡3例(6.5%)，高尿酸血症组死亡12例(27.2%)，二者差异有统计学意义。经多等因素校正后，全因死亡率与血尿酸水平相关，危险度为1.88，PAH相关死亡率差异无统计学意义。研究结果显示CTD-PAH患者血尿酸水平升高，且与患者预后相关。血尿酸水平可成为预测CTD-PAH患者预后的有用指标。

8%～15%的系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)患者可发生PAH。Dimitroulas等[4]研究了系统性硬化症所致PAH与血尿酸水平的关系。共收集SSc患者66例,并排除其他混杂因素的影响，PAH依靠超声心动图诊断。结果显示，66例SSc患者24例存在PAH。合并PAH的SSc患者血尿酸水平(5.1±2.1) mg/dl高于无PAH患者。在合并PAH的患者中，血尿酸水平与6 min步行试验距离呈负相关，而在无PAH的患者中，未发现这种相关性。该研究未发现血尿酸水平与血肌酐和肺脏功能相关。

1.1.3高尿酸血症与PAH患者预后的临床研究 Bendayan等[5]研究了血尿酸水平与PAH患者预后的关系。共收集了29例PAH患者，平均年龄54.9岁，观察指标包括心功能分级(NYHA)、6 min步行试验和血氧饱和度，部分患者进行了右心导管检查，随访3年，8例死亡(27.5%)。结果显示，死亡患者的血尿酸水平明显高于生存组(8.8 mg/dl比5.7 mg/dl,P=0.001)；血尿酸水平与NYHA分级呈显著正相关，与6 min步行试验结果呈负相关。研究结论认为血尿酸水平可以作为一个严重PAH患者预后的重要参考指标。

Neeraj等[6]关于PAH患者应用选择性内皮素A拮抗剂西他生坦与血尿酸水平的关系的研究结果显示，245例PAH患者血尿酸基线水平差异无统计学意义，而血尿酸水平的升高与一年内死亡率及临床恶化明显相关；与应用安慰剂相比，无论应用100 mg或50 mg西他生坦及波生坦均可以降低血尿酸水平(P<0.05)，降低的血尿酸水平与6 min步行试验距离的增加相关(P=0.0037)。研究结论是：内皮素受体拮抗剂可以降低PAH患者的血尿酸水平，同时改善PAH患者的生存率和运动耐力。

以上研究显示高尿酸血症PAH的患者中常见。多个病因导致的PAH中均可以观察到血尿酸水平的升高；血尿酸水平可以作为一个PAH预后的预测因子，合并高尿酸血症的PAH患者生存期明显短于不合并高尿酸血症的PAH患者。降低血尿酸水平是否可以延长PAH的生存期还需进一步研究。

1.2尿酸参与PAH的机制

PAH患者中发生高尿酸血症的机制尚不明确。目前研究最多的是组织缺血/缺氧和氧化应激。需要指出的是PAH患者多为继发性，其原发病就可能导致高尿酸血症。如地中海贫血、球形红细胞增多症等溶血性疾病相关PAH导致的尿酸水平增高；SBD相关的PAH患者，血尿酸升高可能反映间断反复的低氧血症和交感神经系统的激活；PAH患者多合并肾功能不全和其他基础疾病，如肥胖、血脂异常、高血压、冠心病等也可导致高尿酸血症，同时还不能忽视利尿剂等药物对尿酸水平的影响。因此在PAH中，众多机制均可导致血尿酸水平的升高。

同时尿酸可能作为一个潜在的介质导致PAH的发生。有研究表明尿酸可引起内皮细胞功能不全，而内皮功能障碍对肺血管系统的调节和结构改变具有重要作用；尿酸能够增加肾脏和血管内皮细胞上环氧化酶-2的表达，而后者可以导致血栓素的产生，尿酸也能够增加体内肾素的表达，在培养的血管平滑肌细胞中尿酸能刺激血管紧张素Ⅱ的生成和增加血管紧张素转化酶受体Ⅰ的表达，理论上这些作用能够增强低氧介导的肺动脉血管收缩；尿酸可能介导血管重构，在高尿酸血症动物模型中，血清尿酸升高与动脉硬化性血管疾病相关，应用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂降低尿酸水平能够阻止这些血管病变的发展，提示尿酸可能是PAH血管重塑的危险因素；尿酸被发现能够激活固有免疫和获得性免疫系统，能够刺激血管内皮细胞释放各种促炎分子，尿酸诱导产生的促炎症细胞因子在PAH的血管重构中可能起到作用。

2高尿酸血症与SBD

SBD是一种常见病和多发病。分为三种类型：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 (obstructive sleep apnea Hyperpnoea Syndrome，OSAHS)，既往也被称为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome ，OSAS)，是SBD最主要、最重要的类型；中枢性睡眠呼吸暂停综合征 (central sleep apnea syndrome, CSAS)和混合性睡眠呼吸暂停综合征(mixed sleep apnea syndrome, MSAS)。

2.1高尿酸血症在SBD中的发病机制

OSAHS患者中尿酸水平的升高的机制尚未完全阐明。尿酸作为组织缺氧和氧化应激的生物标志物，其升高很可能与 OSAHS导致的组织缺氧/缺血损伤和反复发生的低氧和复氧(Hypoxia/reoxygenation injury, H/R)导致的氧化应激反应有关。睡眠呼吸暂停和低通气伴随着复杂的低氧事件, 类似于缺氧-再灌注损伤，潮汐一样的H/R事件将导致氧化应激反应。除此以外，OSAHS患者睡眠时反复发生呼吸暂停引起的交感神经兴奋性增加；反复低氧刺激使血管活性物质释放增加；低氧诱发炎症反应等因素也可能参与其中。需要指出的是，SBD患者也多患有许多可以导致尿酸升高的基础疾病，成为研究中较难去除的混杂因素。

2.2高尿酸血症与SBD相关重要的临床研究

2.2.1尿酸与成年人SBDHasday等于1987年首先发现了在OSAS患者中，夜尿中尿酸排泄增加，同时指出这可能是组织缺氧的重要标志物。他发现低氧血症的OSAS患者，第二天晨起时其尿液中尿酸/肌酐比值(uric acid/creatinine ，UA/CR)较睡眠前升高，且经过持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗后，晨起的比值可以下降至睡眠前水平。

为了明确OSAHS患者中的尿酸排泄情况，Sahebjani[7]进行了一项针对OSAHS患者CPAP治疗前后经尿排出尿酸的变化情况的研究。该研究共收集20例存在OSAHS患者，10名正常人作为对照组。结果显示OSAHS组治疗前平均尿酸排泄为(0.55±0.10)mg/dl, 治疗后显著下降至(0.30±0.01)mg/dl，与对照组(0.32±0.03)mg/dl相似。相关分析显示尿中尿酸排泄与AHI(r=0.42,P<0.0003)及血氧饱和度<88% (r=0.32,P<0.01)呈正相关。尿酸/肌酐在OSAHS组治疗前为(50.1±13.0)%，治疗后显著下降至(26.9±2.2)%，与对照组(27.2±2.8)%相似。

Garcia等进行了一项有1 135例SBD患者参与的回顾性调查，其中36%的患者存在高尿酸血症(男性：>7 mg/dl, 女性：>6 mg/dl)。相关分析显示血尿酸水平与呼吸睡眠参数如AHI、血氧饱和度<90%的累积时间等呈正相关，与初始血氧饱和度和日间动脉氧分压呈负相关。但研究同时发现血尿酸水平与血压、体质指数、血胆固醇和三酰甘油水平呈正相关，因此结果不能排除混杂因素对结果的影响。

2.2.2尿酸与儿童SBD

Verhulst等[8]进行了一项前瞻性研究，以超重或肥胖的儿童和青少年作为研究对象，旨在明确血和尿中的尿酸水平是否与SBD的严重程度相关，是否可以作为一个组织缺氧和氧化应激的标志物。该研究共纳入93例接受多导睡眠描记的超重/肥胖儿童和青少年(肥胖者占73%)，平均年龄11.1岁。结果显示，消除性别、青春期和腰围等因素的影响，血清尿酸升高与呼吸障碍指数(respiratory disturbance index, RDI)显著相关(P=0.01), 动脉血氧饱和度(SaO2)≤89%的总睡眠时间亦与血清尿酸升高显著相关(P=0.04)。该研究并未发现SBD参数与尿酸排泄量或尿液中尿酸/肌酐比值相关。这是第一个旨在研究超重/肥胖儿童中，尿酸和SBD关系的临床试验，并证明了尿酸和SBD严重程度的相关性。

Kaditis等[9]关注了OSAHS患儿尿酸排泄水平之间的种族差异，目的为明确美国和希腊SBD患儿的尿酸排泄是否与上气道阻塞程度相关，这种相关性是否存在种族性差异。共有249例存在SBD的儿童纳入研究，美国126例，希腊123例。结果显示43例美国孩子和53例希腊孩子存在中到重度夜间缺氧(最低氧饱和度<90%)。经过年龄和性别的校正，希腊孩子显示尿酸排泄与AHI和最低血氧饱和度存在相关性，在美国孩子中未发现这种相关性。研究者结论认为存在SBD的希腊儿童的尿酸排泄高于美国儿童；希腊SBD儿童，中重度缺氧较之轻度/无缺氧者，尿酸排泄明显升高。与之相对照的是，这些情况在美国儿童中未发现。这个发现与之前C反应蛋白的种族差异相一致。遗传的异质性和环境因素被认为在其中起到作用。

3血尿酸水平与呼吸系统疾病的重要研究

英国近期一项大规模的队列研究[10]带来一个令人意外的研究结果。这个研究数据取自英国基本健康医疗网，是目前针对血尿酸水平与呼吸系统疾病关系的最大规模研究，且第一次得到强有力的证据证明了血尿酸水平与吸烟状态的关系。从2000年1月1日至2012年12月31日，经过1 002 496人·年的随诊，中位随访时间为5年。新诊断的慢阻肺患者3 901例，去除干扰因素分析后发现，在吸烟患者人群中血尿酸水平与慢阻肺的发生呈明显负相关(P<0.001)，而在不吸烟或已经戒烟人群中未发现血尿酸水平与慢阻肺患病率具有相关性。这是目前为止第一个证明在吸烟人群中，血尿酸低者发生慢阻肺的可能性会更高的临床试验，提示血尿酸这个相对便宜的常规检测项目可能在吸烟人群中具有一定的慢阻肺的预警作用。研究同时发现新诊断的肺癌患者1 015例，去除干扰因素分析后，近期大量吸烟的肺癌患者(每天大于20支)中低血尿酸水平者(血尿酸100～250 mmol/L)中肺癌年发生率为97/10 000人年，明显高于高血尿酸水平者(血尿酸438～700 mmol/L)的年发生率(28/10 000人年)(95%CI:14～41)。鉴于血尿酸是一项便宜且容易操作的检测项目，临床还需要更深入的研究，如能证实其肺癌的预警作用，将意义深远。这项英国的队列研究结果令人重新审视尿酸这一特殊的化合物，在既往概念汇总，我们侧重认为尿酸是一个“坏东西”，忽略了它的另外一个特性——抗氧化作用，也许是由于这一作用的存在得出上述研究结论。该研究同时提示我们应更为全面和审慎地评价尿酸对人体的作用。

参考文献

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(本文编辑：周白瑜)

(收稿日期:2016-01-28)

Corresponding author:Li Yanming,Email:lymyl@263.net

基金项目：国家科技支撑计划(2012BAI05B02)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.005

通讯作者：李燕明，电子邮箱：lymyl@263.net

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