白藜芦醇心血管保护作用机制及临床研究进展

余丽　李国达　方凌燕　刘衍宇

作者单位：524003 湛江，广东医学院(余丽、李国达)；湛江市第二人民医院心内科(方凌燕、刘衍宇)



·综述·

白藜芦醇心血管保护作用机制及临床研究进展

余丽李国达方凌燕刘衍宇

作者单位：524003 湛江，广东医学院(余丽、李国达)；湛江市第二人民医院心内科(方凌燕、刘衍宇)

【摘要】白藜芦醇，作为一种广泛存在于自然界的多酚类植物抗毒素，因其具有广泛的生物学活性，已成为多领域研究的热点。目前，已有许多实验室研究和部分临床研究表明，白藜芦醇具有心血管保护的作用，本文主要就白藜芦醇对心血管保护作用的机制及临床研究进展作一综述。

【关键词】白藜芦醇；心血管系统；作用机制；进展

法国人日常喜爱高胆固醇饮食，而心血管疾病的发病率和死亡率却明显低于欧洲其他国家，这一现象被称为“法国悖论(French paradox)”，流行病学研究发现，这可能与日常大量饮用红酒以及红酒中富含的白藜芦醇(Resveratrol)起保护作用有关[1]。随着对白藜芦醇的深入研究，发现其具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、心脑血管保护、免疫调节、植物雌激素活性等广泛的生物学效应。本文主要就白藜芦醇对心血管保护作用的机制及临床研究进展作一综述。

1白藜芦醇

白藜芦醇，化学名3,4,5-三羟基-二苯乙烯，分子式 C14H12O3，主要存在于毛叶藜芦、虎杖、葡萄、花生、桑葚等植物中[2]，是一种多酚类植物抗毒素，是植物在应激、损伤、紫外线辐射、真菌感染等情况下产生的防御机制[3]。天然存在的白藜芦醇有反式和顺式两种同分异构体，其中以反式结构较为稳定，生物活性更加广泛。1940年由Takaoka首次从毛叶黎芦的根部分离得到，随后，1963年在中药植物虎杖的根部被发现，直到20世纪90年代“法国悖论”的出现，才引起人们的广泛关注。对白藜芦醇的研究表明，它具有抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、调节脂质代谢、舒张血管、防止心肌纤维化和心室肥厚及电生理效应等作用，从而发挥对心血管系统的保护作用。

2白藜芦醇心血管保护作用的机制

2.1抗氧化

氧化应激是指机体组织或细胞内氧化和抗氧化作用失衡导致活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)在体内或细胞内蓄积，从而引起的氧化损伤的过程。长期高水平的ROS将导致细胞功能障碍、细胞坏死及组织损伤等，这些在心血管疾病发生和发展的过程中起到非常重要的作用。近年来很多研究表明白藜芦醇具有抗氧化和自由基清除能力。研究发现，白藜芦醇可通过调控核因子E2相关因子2(NRF2)抗氧化信号通路间接恢复四氢生物蝶呤(BH4)的活性和水平，从而促进抗氧化剂如超氧化物歧化酶1-3(SOD1-3)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)及过氧化氢酶的表达[4-5]。NADPH氧化酶是血管内生成ROS的主要酶体，在外来信号的刺激下激活或失活，从而迅速升高或降低细胞内的ROS水平。Zhang等[6]在对大鼠胸主动脉平滑肌细胞的研究中发现，白藜芦醇可通过抑制NADPH氧化酶的活性，来减轻血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的氧化应激损伤。Xia等[5]研究指出，白藜芦醇可下调载脂蛋白E基因敲除(apoE-KO)小鼠体内NADPH氧化酶的表达水平。此外，白藜芦醇还可通过影响自噬来发挥保护作用。Lv等[7]在H2O2诱导的氧化应激的H9c2心肌细胞中加入白藜芦醇，与对照组比较，细胞增殖增加，死亡及凋亡细胞均明显减少，自噬相关蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ的转化率和Beclin-1的表达水平均上调，电镜下自噬小体的数目明显增多且形态清晰，由此得出，白藜芦醇的这种保护作用是通过激活自噬实现的。

2.2抗炎

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是众多心脑血管疾病共同的病理学基础，严重危害人类健康。随着对AS 研究的深入，大部分学者认为AS是一种炎症性自身免疫性疾病，慢性炎症和免疫功能失调在AS 的形成中起重要作用[8]。白藜芦醇的抗炎效应已在许多体内和体外研究中得到证实。核转录因子κB(NF-κB)作为一种普遍存在的转录因子，是多种信号传导途径的汇聚点，在调节炎症反应的基因中起着关键作用，NF-κB的激活可促进多种细胞因子、趋化因子及黏附因子表达，从而引起一系列的炎症反应，是心血管疾病的高危因素之一[9]。而静息状态NF-κB的活性可被抑制性κB(IκB)所抑制。Kundu等[10]在对TPA诱导的小鼠炎症模型的研究中发现，白藜芦醇可通过作用于抑制性κB激酶(IKK)来抑制IκB的降解，从而抑制NF-κB的激活。Qureshi等[11]指出，在体外炎症刺激的条件下，白藜芦醇可抑制促炎因子TNF-α、IL-1β及IL-6的分泌。前列腺素合成酶(COX)是AA合成前列腺素(PGs)如前列腺素E2、D2和血栓素A2(TXA2)等物质的限速酶，而白藜芦醇可通过抑制COX2的活性来抑制前列腺素E2的合成[12]。另外， Chen等[13]通过对人脐静脉内皮细胞的研究发现，白藜芦醇可通过诱导自噬从而减轻TNF-α引起的炎症反应，并认为这一过程涉及cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1信号通路的激活。因此，白藜芦醇可通过调控NF-κB的活性，抑制炎症因子的产生，以及影响花生四烯酸的代谢和自噬等来发挥抗炎效应。

2.3抗血小板聚集

血栓形成是心脑血管疾病的重要危险因素，血小板聚集在血栓形成中具有关键性的作用，因此，抗血小板治疗是降低冠心病和卒中风险的重要措施之一。二磷酸腺苷(ADP)是血小板聚集最重要的物质，尤其是从血小板中释放出来的内源性ADP。细胞实验研究发现，白藜芦醇可呈浓度依赖性抑制凝血酶诱导的内源性的ADP和ATP的分泌[14]。TXA2可使血小板内环磷酸腺苷(cAMP)减少，因而具有很强的聚集血小板的作用，白藜芦醇可表现出阿司匹林样作用，抑制COX1的活性，从而使TXA2的生成减少[15]。白藜芦醇也可通过抑制p38MAPK-磷脂酶A2-花生四烯酸-TXA2-Ca2+通路，降低血小板内Ca2+浓度，从而发挥抗血小板聚集的效应[16]。进一步研究表明，白藜芦醇不仅可以抗血小板聚集，还可以诱导血小板凋亡。Lin等[17]通过对人洗涤血小板的研究发现，白藜芦醇一方面可诱导caspase-8活化，活化的caspase-8将Bid切割成tBid，从而诱导Bax转移至线粒体并诱导线粒体释放细胞色素C，最终引起血小板凋亡；另一方面可直接作用于线粒体，降低线粒体膜电位并诱导细胞色素C的释放，从而引起血小板凋亡。

2.4调节脂质代谢

大量流行病学资料显示，高密度脂蛋白(HDL)是心血管系统的保护因子之一。研究表明，白藜芦醇能降低apoE-KO小鼠的总胆固醇和低密度脂蛋白水平，并增加HDL的水平[18]。血清对氧磷酶1(PON-1)的活性与HDL的抗氧化能力密切相关[19]，而白藜芦醇可通过芳香烃受体来增强PON-1的活性[20]。胆固醇在肝内转化为胆汁酸是其主要代谢去路，其中胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)为该过程的限速酶。有研究指出，白藜芦醇可通过上调CYP7A1的表达并增强其活性来改善高脂喂养小鼠的血脂水平[21]。另外，Alberdi等[22]通过对高脂喂养的SD大鼠的研究发现，与对照组比，白藜芦醇可通过调控SIRT1的表达和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的活性来促进脂肪酸的氧化并抑制脂肪生成，从而抑制肝脏脂肪的堆积。

2.5舒张血管

2.6防止心肌纤维化和心室肥厚

心肌纤维化是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量聚集、心脏组织中胶原浓度明显升高或胶原成分发生改变，从而导致心肌收缩力下降和心功能障碍。体外实验研究表明，白藜芦醇可抑制AngⅡ/TGF-β诱导的心肌成纤维细胞的增殖和分化，这可能与NO-cGMP信号通路的激活或ERK1/2的磷酸化被抑制有关[26-27]。心肌肥厚是血压升高和后负荷增加最初的生理适应性反应，也是许多心血管疾病共同的病理生理过程。AMPK的活化可抑制mTOR信号通路从而抑制心肌肥厚的发生及发展，Dolinsky等[28]通过对高血压模型小鼠的研究发现，白藜芦醇可通过作用于LKB1/AMPK信号通路，抑制mTOR/p70S6激酶系统，从而抑制相应蛋白质的合成和心肌细胞的生长，最终可起到防止左心室肥厚的作用。Haider等[29]体外培养SD大鼠血管平滑肌细胞，证实白藜芦醇还可通过抑制Akt信号通路来阻断AngⅡ和表皮生长因子诱导的平滑肌细胞增生。由此可见，白藜芦醇可通过多条途径来防止心室重构。

2.7电生理效应

心脏离子通道是指心肌细胞膜上微小的蛋白孔道，它能让特定的离子，如Na+、K+和Ca2+通过，并能控制这些离子进出细胞。当离子通道功能异常时，可能引起心肌电学不稳定，导致各种心律失常的发生。一系列研究表明，白藜芦醇可通过多条途径发挥抗心律失常的作用。Buluc等[30]研究指出，白藜芦醇可抑制离体大鼠心肌的收缩力，缩短动作电位时程，而这一作用的发挥可能通过激活K-ATP通道来实现。Qian等[31]通过对离体兔心肌电生理的研究发现，白藜芦醇可以抑制H2O2诱导的晚期钠通道的开放，减少细胞内钙超载，从而降低缺血诱发的恶性心律失常的发生率。而L型钙电流与心脏的多种生理功能密切相关，在心肌细胞动作电位中起着重要作用，是维持较长平台期的主要电流。Zhang等[32]研究发现，白藜芦醇可以通过抑制L型钙通道的活化，延长失活时间，从而达到抑制L型钙通道的效果，最终减少细胞外Ca2+内流，延长有效不应期。以上结果表明，白藜芦醇主要通过激活K-ATP通道和拮抗Ca2+通道来发挥其抗心律失常的作用。

3白藜芦醇心血管保护作用的临床研究

心血管事件的发生是多种危险因素共同作用的结果，其中，糖尿病、肥胖、高血压及脂质紊乱等危险因素常常在心血管疾病的发生和发展中起到关键作用。目前，尽管众多临床前研究表明，白藜芦醇可表现出对心血管疾病及其风险因素的防治作用，然而，只有合理的临床评价才能使我们明确白藜芦醇真正的应用潜力。

糖尿病与心血管疾病风险密切相关，因此对于该类患者，安全有效的血糖控制显得尤为重要。一项包含11项临床研究的荟萃分析结果显示，白藜芦醇可明显降低糖尿病患者的空腹血糖、胰岛素、糖化血红蛋白及胰岛素抵抗的水平，而对非糖尿病者的相关血糖指标却无明显的影响，因此，白藜芦醇可安全有效地控制糖尿病患者的血糖水平，同时可增加该类患者对胰岛素的敏感性[33]。大量研究证实，肥胖与心血管疾病的患病率高度相关。Konings等[34]报道了白藜芦醇对肥胖男性脂肪组织形态及基因表达影响的随机双盲交叉研究，该研究招募了11名肥胖但在其他方面健康的男性，随机分为安慰剂对照组和白藜芦醇(150 mg/d)治疗组，为期30 d，经过4周的洗脱期后，两组交换处理方式，同样为期30 d，收集餐后腹部脂肪组织进行活检，并利用基因芯片分析基因的表达水平。结果显示，白藜芦醇能明显缩小脂肪细胞的体积，增加小脂肪细胞的比例，并降低大及极大脂肪细胞的比例；此外，补充白藜芦醇可通过下调Wnt和Notch信号通路及上调相关的细胞周期信号通路来促进脂肪形成；并通过调节自噬和促进免疫应答及炎症反应来促进脂肪分解。近年来，关于白藜芦醇对心血管疾病作用的研究也日趋丰富，最新的一项评价白藜芦醇对血压影响的临床荟萃分析显示，高浓度的白藜芦醇(≥150 mg/d)可明显降低收缩压，而低浓度(<150 mg/d)却无明显降低收缩压的效应，同时，无论是高浓度还是低浓度的白藜芦醇都无明显降低舒张压的效应[35]。Magyar等[36]采用随机双盲安慰剂对照的研究方法，将40例心肌梗死后患者(男26例，女14例，平均年龄66.3岁)随机分为两组，对照组服用安慰剂，实验组服用白藜芦醇胶囊(10 mg/d)，观察期间保持基础药物的使用。服用3个月后结果表明，白藜芦醇可改善左心室舒张和内皮功能，提高红细胞的变形能力，抑制血小板的聚集，并降低低密度脂蛋白胆固醇的水平。另一项三盲、随机、安慰剂对照的临床研究发现，白藜芦醇还可提高稳定型冠心病患者血清中抗炎因子——脂联素的水平，降低纤溶酶原激活物抑制剂-1的水平[37]。

以上研究表明，白藜芦醇对心血管疾病及其风险因素发挥了一定的保护作用，然而，由于样本量较小，白藜芦醇使用剂量相差较大，以及白藜芦醇本身化学性质不稳定，半衰期短，生物利用度低等因素，部分临床研究并未取得理想的成果，因此，目前仍不能肯定或反驳其在心血管疾病防治中的有利影响。

4问题与展望

近年来有关白藜芦醇对心血管保护作用的研究越来越多，成果颇丰，这些作用的发挥是通过作用于细胞内多个分子靶点得以实现的，其作用机制相当复杂。然而目前的相关研究多限于动物实验和细胞分子水平，临床研究资料相对匮乏，其临床应用前景有待进一步研究。作为多种中药治疗炎症、调节脂质代谢和抑制血小板聚集等的有效成分，白藜芦醇作用于心血管系统疾病的临床研究和基础研究的资料正在不断丰富，其新制剂的研究日益得到重视，这使得白藜芦醇有望成为心血管疾病防治的新型药物。

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(本文编辑：姚慧卿)

Mechanisms of cardioprotective effects of resveratrol and related clinical trials: an updateYuLi1,LiGuoda1,FangLingyan2,LiuYanyu2

GuangdongMedicalCollege，Zhanjiang524003，China(YuL，LiGD)；DepartmentofCardiology,theSecondPeople′sHospitalofZhanjiang，Zhanjian524000，China(FangLY，LiuYY)

【Abstract】Resveratrol, a natural polyphenolic and phytoalexin that exists in the nature widely. which has become a research focus in many fields because of its wide range biological activities. At present, many preclinical and some clinical studies have provided convincing evidence that resveratrol has cardioprotective property. Here, we will review the mechanisms of cardioprotective effects of resveratrol and related clinical trials.

【Key words】Resveratrol；Cardiovascular system；Mechanisms；Progress

(收稿日期:2015-10-20)

Corresponding author:Liu Yanyu, Email: zjyyliu@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.020

通讯作者：刘衍宇，电子信箱：zjyyliu@163.com