痛风治疗新药——选择性尿酸重吸收抑制剂lesinurad

刘磊+杨雪+梁敏锐+朱小霞+张炯+邹和建+薛愉

摘 要 痛风治疗药物又添新成员。lesinurad新近分别被美国和欧盟药政当局批准上市，用于治疗痛风相关的高尿酸血症。lesinurad是迄今第一个被批准上市的选择性尿酸重吸收抑制剂。长期、持续的血尿酸水平达标治疗是治愈痛风的关键。但是，很多患者使用1种降血尿酸药物并不能使自己的血尿酸水平降至目标值以下或长期控制于目标值以下。在这种情况下，就需联合用药治疗。lesinurad正适用于这些患者，与黄嘌呤氧化酶抑制剂合用可同时达到增加尿酸排泄和减少尿酸生成的作用。

关键词 痛风 高尿酸血症 选择性尿酸重吸收抑制剂 lesinurad

中图分类号：R971.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）19-0076-04

A new drug for gout — lesinurad， a selective uric acid reabsorption inhibitor*

LIU Lei， YANG Xue， LIANG Minrui， ZHU Xiaoxia， ZHANG Jiong， ZOU Hejian， XUE Yu**（Department of Rheumatology， Huashan Hospital； Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT The US Food and Drug Administration and European Commission have recently approved lesinurad to treat gout-associated hyperuricemia in combination with a xanthine oxidase inhibitor （XOI）. Lesinurad is the first selective uric acid reabsorption inhibitor. The long-term management of gout entails controlling hyperuricemia， which addresses the underlying pathology of the disease. Large amount of gout patients on urate-lowering therapy remain inadequate control of uric acid. For patients who can not reach the target on an XOI alone， adding an agent that can increase uric acid excretion is recommended. Lesinurad in combination with an XOI may help those reach the normal range and improve symptoms long-term.

KEY WORDS gout； hyperuricemia； selective uric acid reabsorption inhibitor； lesinurad

痛风性关节炎是由单钠尿酸盐晶体在受累关节及其周围软组织中沉积所诱发的急性炎症反应。高尿酸血症是痛风的前期疾病，血尿酸水平长期高于其饱和浓度（约为7 mg/dl）就易在关节及其周围软组织中析出并沉积尿酸盐，后者会在某些特定条件下形成单钠尿酸盐晶体，从而诱发炎症反应。有关研究显示，长期控制血尿酸水平<5 ～ 6 mg/dl可使沉积于关节内的尿酸盐重新溶解并逐步清除，最终达到彻底治愈痛风的目的。

降血尿酸药物原主要包括以下三类：①抑制尿酸生成药物，如黄嘌呤氧化酶抑制剂（xanthine oxidase inhibitor， XOI）别嘌醇、奥昔嘌醇、非布司他；②促尿酸排泄药物，如丙磺舒、苯溴马隆；③尿酸氧化酶类药物，如聚乙二醇化重组尿酸氧化酶。新近，降血尿酸药物又增添了一个新成员——口服选择性尿酸重吸收抑制剂lesinurad。该药由阿斯利康公司的子公司Ardea Biosciences公司研发，2015年12月和2016年2月先后获得美国和欧盟药政当局的批准，用于治疗痛风相关的高尿酸血症。长期、持续的血尿酸水平达标治疗（目标值：对无痛风石患者，<6 mg/dl；对有痛风石患者，<5 mg/dl）是治愈痛风的关键。但是，很多患者使用1种降血尿酸药物并不能使自己的血尿酸水平降至目标值以下或长期控制于目标值以下。在这种情况下，就需要联合用药治疗。lesinurad正适用于这些患者，其被批准用于与1种XOI（别嘌醇或非布司他）合用以治疗单用别嘌醇或非布司他仍不能使血尿酸水平达标的痛风患者。

1 作用机制和代谢途径

lesinurad作用于肾小管中的尿酸盐转运体URAT1，后者负责大部分的肾小管上皮细胞对尿酸的重吸收，即将尿酸从肾小管管腔转运至肾小管上皮细胞内，而lesinurad可抑制URAT1的此转运功能。此外，lesinurad还能抑制有机阴离子转运蛋白OAT4的转运功能，而利尿剂可通过该尿酸转运体诱发高尿酸血症。抑制上述转运体的转运功能可有效减少尿酸重吸收、增加尿酸排泄量[1]。有关研究还显示，lesinurad与葡萄糖转运体GLUT9没有相互作用，也不抑制有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3的转运功能，因此属于选择性尿酸重吸收抑制剂[2]。

人口服lesinurad后吸收迅速，不论是空腹还是餐后，单剂顿服200 mg后1 ～ 4 h即达最高血药浓度，生物利用度接近100%，且食物不影响该药的吸收。lesinurad的降血尿酸作用具有剂量依赖性。lesinurad主要通过细胞色素P450酶系（cytochrome P450， CYP）2C9氧化代谢，清除半衰期为5 h，代谢产物无降血尿酸活性，63%经尿液、32%经粪便排泄。肾功能不全和肌酐清除率下降会影响lesinurad的排泄，但轻至中度肝功能受损者用药不需调整药物的剂量[3]。

2 药物相互作用

体外实验显示，lesinurad与P-糖蛋白没有相互作用，对环氧化物水解酶也无抑制作用。但是，环氧化物水解酶抑制剂会干扰lesinurad的代谢，因此不建议同时服用[3]。

lesinurad是CYP 2C9的底物，与CYP 2C9抑制剂同时服用会提高lesinurad的血药浓度。另外，lesinurad是CYP 3A的弱诱导剂，对其他CYP酶则没有抑制或诱导作用。lesinurad会降低经CYP 3A代谢的药物的血药浓度，如氨氯地平、西地那非，但对瑞格列奈、甲苯磺丁脲、阿托伐他汀血药浓度的影响却非常微弱。不过，他汀类药物是CYP 3A的敏感性底物，因此还是存在受到影响的可能，建议与lesinurad同时服用时监测他汀类药物的疗效（血胆固醇水平）[3]。

阿司匹林剂量≥325 mg/d时会降低lesinurad与别嘌醇合用的疗效，而<325 mg/d时则无影响，此时可同时服用[3]。

lesinurad会影响激素类避孕药的疗效，因此建议在服用lesinurad期间改用其他措施避孕[3]。

3 临床疗效

3.1 单药治疗的疗效

“LIGHT”研究是一项为期6个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究[4]，旨在评估lesinurad 400 mg/d单药治疗痛风相关的高尿酸血症的有效性。研究共纳入214例患者，均为对XOI有使用禁忌或不能耐受者。结果显示，6个月后lesinurad治疗组中有29.9%患者的血尿酸水平<6 mg/dl，而安慰剂治疗组中仅1.9%患者达标，差异具有统计学意义。“LIGHT”研究结束后，患者可自愿进入延伸阶段的6个月开放性研究（均服用lesinurad 400 mg/d单药治疗），但该研究在进行到后期时被提前终止，原因是在进一步统计、分析“LIGHT”研究的数据时发现lesinurad治疗组中分别有17.8%、4.7%、8.4%和0.9%患者出现了肾脏相关不良事件、严重肾脏相关不良事件、血肌酐水平较基线升高2倍以上和肾结石，但安慰剂治疗组却未出现类似情况[4]。

3.2 与别嘌醇合用的疗效

两项均为期12个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（“CLEAR1”、“CLEAR2”研究）[5-6]比较了lesinurad 200或400 mg/d合用别嘌醇（≥300 mg/d；但对中度肾功能受损患者，≥200 mg/d）与安慰剂合用别嘌醇治疗的有效性和安全性。结果显示，6个月后lesinurad 200 mg/d合用别嘌醇、lesinurad 400 mg/d合用别嘌醇和安慰剂合用别嘌醇治疗3组中血尿酸水平<6 mg/dl的患者比例在“CLEAR1”研究中分别为54.2%、59.2%和27.9%，在“CLEAR2”研究中分别为55.4%、66.5%和23.3%；血尿酸水平<5 mg/dl的患者比例在“CLEAR1”研究中分别为28.9%、46.3%和10.4%，在“CLEAR2”研究中分别为34.8%、46.0%和4.9%。但在6和12个月后，3组患者在痛风发作频率和痛风石减少程度方面的差异均无统计学意义。此外，对患者按基线肌酐清除率水平进行分层（<60、60 ～ 89和≥90 ml/min）分析发现，仍是合用lesinurad治疗组患者的血尿酸水平达标率更高，与合用安慰剂治疗组相比差异具有统计学意义。两研究还显示，基线时合用噻嗪类利尿药或低剂量阿司匹林不影响lesinurad 200 mg/d合用别嘌醇的降血尿酸作用。

3.3 与非布司他合用的疗效

“CRYSTAL”研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究[7]，比较了lesinurad 200或400 mg/d合用非布司他80 mg/d与安慰剂合用非布司他降血尿酸和消溶痛风石的有效性和安全性。研究共纳入324例有痛风石的痛风患者，他们先连续服用非布司他80 mg/d治疗3周，然后被随机分入lesinurad 200 mg/d合用非布司他治疗组、lesinurad 400 mg/d合用非布司他治疗组和安慰剂合用非布司他治疗组，研究期限为12个月。结果显示：

1）血尿酸水平<5 mg/dl的患者比例：6个月后，lesinurad 400 mg/d合用非布司他治疗组显著高于安慰剂合用非布司他治疗组（分别为76.1%和46.8%，P<0.000 1），但lesinurad 200 mg/d合用非布司他治疗组与安慰剂合用非布司他治疗组间无显著差异（分别为56.6%和46.8%）；12个月后，lesinurad 200 mg/d合用非布司他治疗组和lesinurad 400 mg/d合用非布司他治疗组均显著高于安慰剂合用非布司他治疗组（分别为56.6%、60.6%和41.3%，均P<0.05）。

2）血尿酸水平<4 mg/dl的患者比例：lesinurad 200 mg/d合用非布司他治疗组和lesinurad 400 mg/d合用非布司他治疗组均显著高于安慰剂合用非布司他治疗组（6个月后分别为44.3%、66.1%和19.3%，12个月后分别为46.2%、56.0%和16.5%，均P<0.000 1）。

3）血尿酸水平<3 mg/dl的患者比例：lesinurad 200 mg/d合用非布司他治疗组和lesinurad 400 mg/d合用非布司他治疗组均显著高于安慰剂合用非布司他治疗组（6个月后分别为26.4%、49.5%和1.8%，12个月后分别为31.1%、42.2%和5.5%，均P<0.000 1）。

4）痛风石有改善的患者比例：12个月后，lesinurad 200 mg/d合用非布司他治疗组、lesinurad 400 mg/d合用非布司他治疗组和安慰剂合用非布司他治疗组分别为55.8%、57.9%和31.3%，有至少1处痛风石消溶的患者比例分别为25.5%、30.3%和21.1%。

5）对患者按基线肌酐清除率水平进行分层（<60、60 ～ 89和≥90 ml/min）分析发现，仍是合用lesinurad治疗组患者的各血尿酸水平达标率更高，且与合用安慰剂治疗组相比差异均具有统计学意义，和“CLEAR1”、“CLEAR2”研究的结果一致。

“CRYSTAL”研究结束后，有196例患者自愿参与了后续的延伸研究[8]，但全部服用lesinurad 200或400 mg/d合用非布司他治疗，研究期限仍为12个月。结果显示：

1）在继续服用lesinurad 200或400 mg/d合用非布司他治疗组中，分别有59.6%和66.7%患者有至少1处痛风石完全消溶，有68.3%和72.4%患者的痛风石总体积减少；分别有32.8%和13.8%患者有需要治疗的急性痛风发作，发作次数较“CRYSTAL”研究期显著减少；分别有77.1%和88.5%患者的血尿酸水平持续<5 mg/dl。

2）在延伸研究中开始改用lesinurad 200或400 mg/d合用非布司他治疗组中，分别有43.5%和50.0%患者有至少1处痛风石完全消溶，有68.3%和72.4%患者的痛风石总体积减少；分别有37.5%和38.2%患者有需要治疗的急性痛风发作；分别有79.2%和71.4%患者的血尿酸水平持续<5 mg/dl。

4 不良反应

3项Ⅲ期临床研究（“CLEAR1”、“CLEAR2”和“CRYSTAL”研究）显示，服用lesinurad治疗的主要不良反应为头痛（发生率为4.1% ～ 5.3%）、流感样症状（2.7% ～ 5.1%）和胃食管反流（0.8% ～ 2.7%）。经统计，在服用lesinurad 200 mg/d治疗组中，有≥2%患者出现不良反应（不包括肾脏相关症状）。

服用lesinurad治疗可增加肾脏的尿酸排泄量，因此会提高肾脏相关事件的发生率，包括一过性血肌酐水平升高、肾结石和肾脏相关不良事件。对3项Ⅲ期临床研究数据的分析显示：

1）在lesinurad 200 mg/d合用1种XOI治疗组和lesinurad 400 mg/d合用1种XOI治疗组中，分别有3.9%、1.8%和10.0%、6.7%患者出现血肌酐水平较基线升高1.5 ～ 2倍和>2倍，而安慰剂合用1种XOI治疗组中只有2.3%患者出现血肌酐水平较基线升高1.5 ～ 2倍，且无患者血肌酐水平较基线升高>2倍。在研究结束时，约3/4血肌酐水平升高患者的血肌酐水平自行恢复正常（未停药和予以干预）。

2）在lesinurad 200 mg/d合用1种XOI治疗组、lesinurad 400 mg/d合用1种XOI治疗组和安慰剂合用1种XOI治疗组中，出现血肌酐水平升高<1.5倍的患者比例分别为4.3%、7.8%和2.3%，肾功能衰竭发生率分别为1.2%、3.5%和2.1%，肾结石发生率分别为0.6%、2.5%和1.7%，因肾脏相关不良事件而终止治疗的患者比例分别为1.2%、3.3%和1.0%。

主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events， MACE），包括因心血管事件死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中，在上述3项Ⅲ期临床研究（“CLEAR1”、“CLEAR2”和“CRYSTAL”研究）中均有发生，其中在lesinurad 200 mg/d合用1种XOI治疗组中发生4例、lesinurad 400 mg/d合用1种XOI治疗组中发生8例、安慰剂合用1种XOI治疗组中发生3例。需予指出的是，服用lesinurad治疗与MACE发生的因果关系目前尚未得到确认。

5 注意事项

单用lesinurad和服用高剂量的lesinurad是发生急性肾功能衰竭的主要危险因素。建议患者在服用lesinurad期间加强水化，而开始用药前还需接受肾功能评估，对肌酐清除率<45 ml/min者不建议服用lesinurad治疗。美国和欧盟批准的lesinurad的服用剂量为200 mg/d，晨间与水或食物同服。临床研究显示，服用lesinurad 400 mg/d治疗的不良事件和严重不良事件发生率均显著增加，尤其是肾脏相关和心血管事件的发生率。因此，美国FDA要求制造商在lesinurad上市后进一步评估该药的肾脏和心血管安全性。此外，美国FDA也在lesinurad的说明书中以黑框警告，服用lesinurad 400 mg/d治疗有发生急性肾功能衰竭的风险，特别是在没有与XOI合用的患者中。欧盟药政当局也作出了类似的安全性建议，并要求加强lesinurad上市后的安全性观察，特别是对那些有心血管疾病的患者。欧盟药政当局还要求进行lesinurad在肌酐清除率为30 ～ 40 ml/min的患者中的有效性和安全性研究。

6 结语

综上所述，lesinurad是迄今第一个被批准上市的口服选择性尿酸重吸收抑制剂，与XOI合用可同时达到增加尿酸排泄和减少尿酸生成的作用。随着痛风发病率逐年升高，痛风已成为威胁人们健康的主要疾病之一。 lesinurad的上市为临床治疗难治性高尿酸血症、慢性痛风石性痛风提供了新的治疗手段，但其有效性和安全性还有待上市后大规模临床应用结果的验证。

参考文献

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[8] Dalbeth N， Jones G， Terkeltaub R， et al. Abstract number 2352. Efficacy and safety in patients with tophaceous gout receiving lesinurad and febuxostat combination therapy： interim analysis of an extension study [J]. Arthritis Rheumatol， 2015， 67（Suppl 10）： 2836-2837.