中晚期非小细胞肺癌的外科治疗进展

代敏，洪志鹏(昆明医科大学第一附属医院，昆明650032)

·综述·

中晚期非小细胞肺癌的外科治疗进展

代敏，洪志鹏(昆明医科大学第一附属医院，昆明650032)

摘要：以外科手术切除为主的综合性治疗仍是治疗非小细胞肺癌的主要方法；随着外科切除理论与技术手段的不断改进，中晚期非小细胞肺癌的外科治疗方式及观念有了新的变化。本文主要论述了现阶段中晚期非小细胞肺癌的术前分期、外科治疗以及围术期新辅助治疗的诸多进展情况。

关键词：肺肿瘤；中晚期；手术治疗

迄今，外科手术仍然是肺癌的首选治疗方法，对于大部分非小细胞肺癌 (NSCLC)患者选择完整的肿瘤切除都具有较好的长期生存率[1,2]。然而如何选择合适的病例以及采取适宜的手术方式才能获得更好的远期疗效一直是研究的热点和难点。随着新辅助化疗、放疗及分子靶向治疗的改善，NSCLC外科治疗的适应证范围较前明显扩大。以循证医学为基础，明确术前分期，正确掌握NSCLC手术适应证，规范淋巴结清扫，降低手术创伤，减少围术期并发症的精准手术切除是提高NSCLC外科治疗效果的唯一手段。本文就中晚期NSCLC术前分期、外科治疗以及新辅助治疗的新进展予以综述。

1中晚期NSCLC术前分期

目前常用的无创分期方法主要包括胸部CT、PET联合CT、MRI以及全身骨显像(ECT)等。研究认为，PET联合CT无论在特异性还是在敏感性方面都优于单用PET或CT检查[3]。有创分期主要手段包括应用经支气管镜针吸活检(TBNA)、气管镜超声引导针吸活检(EBUS-NA)、食管镜超声引导针吸活检(EUS-NA)等，可以对任何部位的纵隔淋巴结进行穿刺活检，逐渐替代纵隔镜的金标准地位[4]。临床最常用的分期方法依然是美国癌症联合委员会(AJCC)第7版TNM分期法[5]。有文献报道，认为脏胸膜受侵(VPI)是NSCLC患者预后较差的因素之一[6]。因此，最新AJCC指南的TNM分期方案已将VPI考虑在内。目前研究认为，CT检查主要用来术前评估肿瘤胸壁侵袭情况，但其准确性有限。超声因其便捷性和实时性而逐渐受到重视。Tahiri等[7]研究结果显示超声检查的敏感性为90%，特异性为85.7%，而CT检查的敏感性和特异性分别为61.5%和84.6%。外科医生操作的胸壁超声诊断效果较CT确切，在患者的诊断、分期和手术决策时可用作替代方案。目前VPI对直径<3 cm肿瘤研究较多，而对3～7 cm的肿瘤研究较少。然而，就VPI是否作为早期肺癌独立的预后因素以及VPI的预后作用是否有肿瘤大小的依赖性，先前的研究也没有得出一致的结论。Al-Alao等[8]通过分析接受肺叶切除术(直径<7 cm)且术后诊断为T1～2N0M0NSCLC患者资料，认为VPI是早期NSCLC患者预后不良的因素之一，与肿瘤大小无关，VPI患者应归为恶性程度较高一类人群治疗。肿瘤负荷和驱动基因改变是NSCLC的重要预后因素。最新研究表明，晚期(Ⅳ期)NSCLC可以根据基因型、转移器官和转移病灶数量进一步分为3个亚组，即MI-Ⅰ组：表皮生长因子(EGFR)突变阳性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性；MI-Ⅱ组：EGFR 和 ALK野生型合并胸内转移或1个远处器官转移(转移病灶≤3个)；MI-Ⅲ组：EGFR 和 ALK野生型伴有1个远处器官转移(转移病灶>3个)或多脏器转移[9]。

2NSCLC淋巴结清扫

近年来，可切除NSCLC患者关于术中淋巴结的清扫一直是讨论的热点。淋巴结清扫是手术治疗NSCLC的重要组成部分，这包括完整清扫同侧纵隔淋巴结以及少数清扫对侧纵隔淋巴结。而在早期肺癌中，同侧淋巴结清扫并不能提高生存率，主要是为了后续治疗提供更准确的分期[10]。而最近影像学检查与肺癌筛查的结合提出是否可基于肺叶而进行选择性淋巴结清扫，这对无明显淋巴结转移而肺功能较差的高龄患者有重要意义。Whitson等[11]进行了一项回顾性研究，发现肿瘤位置并不能提示淋巴结转移的情形，在NSCLC的手术治疗中，系统的淋巴结清扫仍是仅有的可选方式。与采样式淋巴结清扫相比，根治性纵隔淋巴结清扫术可以改善患者的分期和整体生存率。此外一些学者观察到Ⅰ期NSCLC患者术后病理学检查更多的淋巴结可能有助于适当的分期及影响预后生存率。Riquet等[12]前瞻性地收集和回顾整理了2004～2009年共1 095例行肺癌切除+系统性淋巴清扫术患者已清扫肺和纵隔淋巴结的数量，用高斯曲线分析了反应淋巴结数量变化的个体差异和对预后整体生存率的影响，研究结果认为淋巴结清扫数量的可变性应根据研究的设计类型、肿瘤分期和淋巴结站数来决定。

3中晚期NSCLC的外科治疗

2013年美国胸科医师学会推荐肺叶切除作为早期NSCLC的标准外科治疗，然而中晚期NSCLC的治疗始终困扰胸外科医师；尤其是Ⅲa期NSCLC，采用手术、放疗、化疗何种方法，学术观点也不相同，许多学者倾向于将手术作为多学科综合治疗中的重要环节[13]，手术应体现最佳的临床疗效和患者的耐受程度。在许多情况下，对于少部分患者有限的切除可能是更可行的治疗方法[14]。

在诊治过程中，确诊NSCLC为Ⅲa期的时机、N2转移淋巴结的数目及形态至关重要，将直接影响治疗方案的选择[15]。对于T3N1的NSCLC患者首选手术切除，术后行辅助化疗。影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大或两组纵隔淋巴结非融合肿大，可进一步行纵隔镜检查明确后行新辅助化疗，然后行手术治疗。术前临床分期为N0，术中意外发现淋巴结分期为N2的患者，更倾向于实施根治性肺叶切除和纵隔淋巴结清扫术，其5年生存率有望达到35%[16]。而对于术前分期即诊断为Ⅲa期的病变，更倾向于实施新辅助化/放疗，再根据诱导治疗后的疗效来决定是否进行外科治疗。最近的临床报道中并没有显示化疗和放疗后进行全肺切除术有较高的术后并发症。

对于T4病变，淋巴结转移状态是决定是否实施手术治疗的关键所在。在Ⅲb期，如果是T4N0～1则手术切除是唯一的选择，而不应等到疾病进展到N2期。T4N0～1病变5年生存率可达43%，而T4N2～3仅为17%[17]。鉴于完整切除及锁骨下动脉侵犯是影响T4N0～1病变预后的重要因素，故切除T4病变需要遴选合适的病例，并需要多学科综合治疗。相同肺叶内的卫星结节首选手术治疗，也可选择术前、术后新辅助化疗。不可切除的Ⅲ期NSCLC包括[18]：①影像学检查提示纵隔团块转阴影且纵隔镜检查阳性的NSCLC；②大部分NSCLC分期为T4和N3患者；③胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液患者。

Ⅳ期NSCLC向来是外科治疗的弱项，尽管手术无法取代化疗、靶向治疗在Ⅳ期肺癌治疗中的地位，但仍有一小部分患者会从手术中受益，证据级别最高的是可切除的孤立性转移，如孤立性肺转移、脑转移及肾上腺转移[19]。有文献[20]指出NSCLC合并脑转移且KPS评分较高(RPA Ⅰ级)患者，肺部原发病灶已控制或达完全缓解情况下，脑内单发转移灶或肿瘤位于功能相对不重要区域，可考虑行根治性手术切除。无论同期或者异期将原发灶和转移病灶手术切除，均可很好地提高患者的中位生存时间，全切除癌肿及转移灶可以进一步减少NSCLC全身进展的发生。贾克刚等[21]研究结果显示手术治疗NSCLC合并孤立性脑转移术后1年生存率为80%，2年生存率为43%，3年生存率为14%，中位生存期可达2年。孤立性肺转移需与双原发肺癌相鉴别，尽管有应用广泛的临床标准，但在实际临床工作中，仍有相当一部分病例最终无法鉴别。美国国家综合癌症网络建议将原发灶和转移灶可以作为两个原发灶处理，在机体可以承受的情况下予以同期或者异期切除。研究结果表明对侧肺叶转移的NSCLC手术切除后的5年生存率可达20.5%[22]。在这种现实情况下，不错失有可能带来长期生存益处的外科手术，应是胸外科医师不断努力进取的方向。

4中晚期NSCLC围术期新辅助治疗

目前，临床常用新辅助治疗方案主要包括术前化疗、术前联合放化疗、术后化疗及术后放疗。戴赟等[23]荟萃分析显示，术前化疗后手术与单纯手术相比可明显改善NSCLC患者术后生存率。Cerfolio等[24]回顾性分析216例NSCLC患者的临床资料，结果显示对中晚期的患者术前给予大剂量放疗联合化疗可明显延长术后无复发生存期。术前新辅助化疗多推荐选择第3代化疗方案或支气管动脉介入化疗。周清华等[25]研究结果显示第3代化疗方案的疗效优于第2代化疗方案。术前化疗使患者胸膜、肿瘤周围组织、淋巴结均出现程度不等的纤维化，导致胸内局部组织厚韧、解剖结构模糊、血管脆性增加[26]。NSCLC患者多数全身情况较差，化疗对患者全身状况、肝肾功能及骨髓功能均影响较大，化疗后休息1个月左右，待消化道等不良反应过后再手术有利于术后恢复。新辅助化疗有提高NSCLC患者无病生存率、手术切除率和完全切除率的趋势，毒性可耐受，不明显增加并发症[27]。目前，Ⅲa期NSCLC患者手术切除后以铂类为基础的辅助化疗认为是标准的治疗，NSCLC患者术后辅助化疗的临床疗效目前已经被广泛肯定，其主要目的是清除微小转移灶或残存灶，减少复发的机会，改善远期生存疗效，但其生存获益在术后前5年，而对5年以后患者生存的贡献有下降趋势。对于N2期可切除NSCLC患者，术后放疗可明显改善局部复发率，亚组分析显示术后化疗可使无病生存和局部复发率降低，应注重个体化治疗。临床应根据患者个体差异、具体病情或术者的临床经验恰当选择辅助治疗方案。

目前，中晚期NSCLC以外科为主的综合治疗方法和技术有了较大进步，患者的预后和无复发生存率明显改善。外科手术将如何进一步规范化、微创化，更好地与放疗、化疗以及分子靶向等手段相结合，使中晚期NSCLC的治疗由多学科综合治疗模式逐步过渡到以外科治疗为主的个体化治疗，将是今后研究的重点。

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(收稿日期：2014-09-03)

通信作者：洪志鹏

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81060010)；云南省科技厅、昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目(2010CD160)。

中图分类号：R734.2

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)05-0093-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.05.038