延长吉非替尼或厄洛替尼给药间隔时间治疗肺腺癌12例

康马飞+李碧惠+董翠梅+骆梅青+李扬

[摘要] 目的 分析延长吉非替尼或厄洛替尼给药间隔时间治疗肺腺癌的结果，为使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗肺癌提供新的思路。 方法 2009年3月～2016年9月，对我院肿瘤内科12例在吉非替尼或厄洛替尼常规剂量治疗过程中因各种原因将剂量改为每2天或每3天口服1次的EGFR突变肺腺癌患者进行随访，记录患者延长给药间隔时间后疾病进展时间（TTP）。 结果 延长给药间隔时间后，TTP最长者达40个月，最短为2个月。使用吉非替尼者8例中，TTP最长者达40个月，最短为2个月。使用厄洛替尼者4例中，TTP最长者达11个月，最短为2个月。改变用药频率后，疾病稳定时间较长的基本上均是EGFR基因19外显子突变的患者。 结论 延长吉非替尼或厄洛替尼给药间隔时间治疗肺腺癌，特别是EGFR基因19外显子突变的肺腺癌可能是可行的。

[关键词] 肺肿瘤；肺腺癌；吉非替尼；厄洛替尼；分子靶向治疗

[中图分类号] R734.2；R730.53 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）31-0057-03

肺癌为常见病、多发病，绝大多数患者诊断时已达晚期，手术切除率不高，即使手术后患者，术后远处转移率也较高。目前，含铂双药方案是公认的治疗肺癌的一线选择，但化疗有效率不高，约25%～35%。近年来，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如吉非替尼和厄洛替尼为肺癌患者特别是腺癌患者带来了进一步延长生存期的希望。但是，由于不能耐受的不良反应或其他原因，有的患者将用药时间改为每2天口服1次，甚至3天口服1次。本文现将12例肺腺癌患者改为每2天或3天口服1次吉非替尼或厄洛替尼的随访结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2009年3月～2016年9月，对我院肿瘤内科12例在吉非替尼或厄洛替尼常规剂量治疗过程中因各种原因将剂量改为每2天或每3天口服1次的EGFR突变肺腺癌患者进行随访，其中，男2例，女10例，年龄48～76岁，中位年龄60岁。ⅢB期4例，Ⅳ期8例。所有患者均经多个方案的化疗，均为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性患者（表1），治疗前签署知情同意书，治疗开始时均按常规剂量给药，早餐前1 h口服吉非替尼250 mg或厄洛替尼150 mg，每天1次。由于经济状况和不良反应等原因，患者自行将用药时间改为每2天口服1次，其中2例将每2天1次改为每3天1次。

1.2 疗效评价

按RECIST 1.1标准[1]分为：完全缓解（CR）：所有目标病灶完全消失；部分缓解（PR）：所有目标病灶直径总和低于基线≥30%；病变稳定（SD）：界于PR与进展之间；疾病进展（PD）：所有目标病灶直径总和增大≥20%。

2 结果

最后随访时间为2016年9月1日，随访资料见表1。12例患者中，使用吉非替尼者8例，使用厄洛替尼者4例。改变用药频率后，疾病稳定时间最长者达29个月，最短为2个月。1例在继续用药中，目前用藥频率为每3天1次，疾病稳定已达14个月。使用吉非替尼者8例中，疾病稳定时间最长者达40个月，最短为2个月。使用厄洛替尼者4例中，疾病稳定时间最长者达11个月，最短为2个月。其中1例失访。改变用药频率后，疾病稳定时间较长的基本上都是EGFR基因19外显子突变的患者。

3 讨论

吉非替尼和厄洛替尼均为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），在EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗中显示出良好效果，即使是化疗过的患者，OS可达22.8个月和24.5个月[2]。研究证实，高于吉非替尼的标准剂量给药并没有增加疗效和生存获益[3]。那么，低剂量给药是否会影响疗效和生存呢？目前已经有多个研究涉及低剂量给药问题。有研究显示，肿瘤组织内吉非替尼的浓度较血清中高40倍[4]，提示较低剂量就可能达到抑制肿瘤的效果。韩国研究者报道了23例减量使用吉非替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌的结果，结果显示，与标准剂量比较，生存期没有差异[5]。低剂量吉非替尼组的PFS和OS不劣于标准剂量组[6]。不管是吉非替尼还是厄洛替尼，减量使用与标准剂量比较，ORR、DCR、PFS和OS均无差异[7]。特别是体表面积较小的患者，低剂量治疗是可行的[8]。

吉非替尼的平均清除半衰期为48 h，厄洛替尼的中位半衰期为36.2 h。有研究对有肝硬化的患者使用吉非替尼时，发现两天使用吉非替尼1次药物代谢动力学与每天1次者相似[9]，提示每2天1次吉非替尼是可行的。吉非替尼的中位血浆峰浓度在疗效评价为PR的患者中显著低于SD的患者，高浓度的吉非替尼与EGFR突变的肺腺癌长期生存无关，认为高浓度吉非替尼不是长期生存所必需的[10]，从而推测，较低浓度的吉非替尼就可以维持疗效。在本研究中，患者采用每2天1次的给药方式，有的患者能够长期稳定。其中2例患者每3天使用一次吉非替尼，仍较长时间维持疾病稳定。日本也报道了1例使用非常规剂量吉非替尼治疗19外显子缺失突变肺腺癌的患者，吉非替尼治疗2个月后由于严重的皮肤毒性而将吉非替尼改为250 mg，每2天1次口服，2周后又改为每3天1次，稳定时间达27个月[11]。有报道对EGFR突变患者每天甚至隔天使用25 mg厄洛替尼均可改善生活质量[12]。EGFR突变的老年或虚弱患者，使用低剂量厄洛替尼是有益的[13]。

本研究中有5例患者改为每2天1次给药后2～4个月就出现了疾病进展，进展是否与药物给药频率改变有关不能肯定，也许是由于出现了获得性耐药，由于没有进行再次基因突变情况检测，不能确定原因。研究发现TKIs治疗后获得性耐药的机制具有异质性，有T790M突变、MET扩增和EGFR突变丢失等，具有多个耐药机制者耐药时间明显早于具有单个耐药机制者[14]。本研究中减量后很快出现进展的患者基本上都是21外显子突变的患者，是否基因突变情况不同而减量后获得性耐药的时间也不同，有待于进一步的研究。

研究顯示，EGFR基因19外显子突变的患者生存时间长[15]。本研究结果提示，延长给药间隔时间，不一定影响患者疗效和生存，因各种原因，特别是治疗期间出现严重副作用又无其他选择的患者可尝试采用每2天1次甚至每3天1次的给药方式。在本研究中，改变用药频率后，疾病稳定时间较长的基本上均是EGFR基因19外显子突变的患者，是否有可以延长给药间隔时间的优势人群或生物学指标，有待于进一步研究。

[参考文献]

[1] Sohaib A. RECIST rules[J]. Cancer Imaging，2012，12：345-346.

[2] Urata Y， Katakami N，Morita S，et al. Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma：WJOG 5108L[J]. J Clin Oncol，2016，34（27）：3248-5732.

[3] Xue C，Hong S，Li N，et al. Randomized，Multicenter Study of Gefitinib Dose-escalation in Advanced Non-small-cell Lung Cancer Patients Achieved Stable Disease after One-month Gefitinib Treatment[J]. Sci Rep，2015，5：10648.

[4] Haura EB，Sommers E，Song L，et al. A pilot study of preoperative gefitinib for early-stage lung cancer to assess intratumor drug concentration and pathways mediating primary resistance[J]. J Thorac Oncol，2010，5（11）：1806-1814.

[5] Sim SH，Keam B，Kim DW，et al. The gefitinib dose reduction on survival outcomes in epidermal growth factor receptor mutant non-small cell lung cancer[J]. J Cancer Res Clin Oncol，2014，140（12）：2135-2142.

[6] Satoh H，Inoue A，Kobayashi K，et al. Low-dose gefitinib treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer harboring sensitive epidermal growth factor receptor mutations[J]. J Thorac Oncol，2011，6（8）：1413-1417.

[7] Sato S，Kurishima K，Miyazaki K，et al. Efficacy of tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer patients undergoing dose reduction and those with a low body surface area[J]. Mol Clin Oncol，2014，2（4）：604-608.

[8] Hirano R1，Uchino J，Ueno M，et al. Low-dose Epidermal Growth Factor Receptor（EGFR）- Tyrosine Kinase Inhibition of EGFR Mutation-positive Lung Cancer：Therapeutic Benefits and Associations Between Dosage，Efficacy and Body Surface Area[J]. Asian Pac J Cancer Prev，2016，17（2）：785-789.

[9] Kim YH，Mio T，Mishima M. Gefitinib for non-small cell lung cancer patients with liver cirrhosis[J]. Intern Med，2009，48（18）：1677-1679.

[10] Hirano S，Sano K，Takeda Y，et al. The pharmacokinetics and long-term therapeutic effects of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma harboring the epidermal growth factor receptor（EGFR）mutation[J]. Gan To Kagaku Ryoho，2012，39（10）：1501-1506.

[11] Watanabe H，Tamura T，Kagohashi K，et al. Successful treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer with reduced-dose gefitinib：A case report[J]. Exp Ther Med，2015，10（1）：386-388.

[12] Szejniuk WM，McCulloch T，R？覬e OD. Effective ultra-low doses of erlotinib in patients with EGFR sensitising mutation[J]. BMJ Case Rep，2014，23：2014.

[13] Yamada K，Aono H，Hosomi Y，et al. A prospective，multicentre phase II trial of low-dose erlotinib in non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations pretreated with chemotherapy：Thoracic Oncology Research Group 0911[J]. Eur J Cancer，2015， 51（14）：1904-1910.

[14] Suda K，Murakami I，Sakai K，et al. Heterogeneity in resistance mechanisms causes shorter duration of epidermal growth factor receptor kinase inhibitor treatment in lung cancer[J]. Lung Cancer， 2016，91：36-40.

[15] Lin JJ，Cardarella S，Lydon CA，et al. Five-Year Survival in EGFR-Mutant Metastatic Lung Adenocarcinoma Treated with EGFR-TKIs[J]. J Thorac Oncol，2016，11（4）：556-565.

（收稿日期：2016-09-06）