替米沙坦联合瑞舒伐他汀对早期2型糖尿病肾病患者血清内脂素和颈动脉内膜中层厚度的影响

李伟华　任维华　王德宝

[摘 要] 目的：观察替米沙坦联合瑞舒伐他汀对早期糖尿病肾病患者血清内脂素和颈动脉内膜中层厚度（IMT）的影响。方法：将96例血压正常的早期糖尿病肾病患者随机分为替米沙坦联合瑞舒伐他汀组（治疗组）和瑞舒伐他汀组（对照组），每组各48例；2组患者均行常规降糖治疗，治疗组联合应用替米沙坦40mg/qd和瑞舒伐他汀10mg/qd，对照组仅给予瑞舒伐他汀10mg/qd，疗程均为16周。比较2组治疗前后尿白蛋白排泄率（UAER）、血清内脂素及颈动脉IMT等指标的变化。结果：2组患者的基线特征无明显差异。治疗组较对照组能更好降低血清内脂素、UAER及颈动脉IMT水平[（46.9±9.8对67.2±11.5）ng/mL，（59±29对88±36） μg/mL，（0.89±0.26对0.96±0.30）mm]，差异有统计学意义。结论：与瑞舒伐他汀单药治疗相比，替米沙坦联合瑞舒伐他汀能降低血清内脂素水平，减少UAER，具有更好的肾脏保护作用，延缓动脉粥样硬化进展。

[关键词] 糖尿病肾病；内脂素；颈动脉内膜中层厚度；尿白蛋白排泄率

中图分类号：R587.1 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2014）05-062-03

糖尿病肾病是糖尿病主要微血管并发症之一，其发生与发展和大血管硬化程度密切相关[1]。内脂素是新近发现的脂肪细胞因子，与内皮功能紊乱、炎症、易损斑块破裂等密切相关，参与动脉粥样硬化的发生发展过程[2]。近期研究显示，在早期糖尿病肾病患者中，血清内脂素水平增加与微量白蛋白尿呈正相关，内脂素与糖尿病肾病关系密切[3]。本研究观察替米沙坦联合瑞舒伐他汀对早期糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率（UAER）、血清内脂素和颈动脉内膜中层厚度（IMT）等的影响，探讨替米沙坦联合瑞舒伐他汀治疗糖尿病肾病的机制。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2012年7月至2013年6月本院内分泌科住院及门诊治疗的早期2型糖尿病肾病患者96例为研究对象，其中男性54例，女性42例，年龄（54±9）岁。入选患者按随机数字表法分为替米沙坦联合瑞舒伐他汀组（治疗组）和瑞舒伐他汀组（对照组），2组各48例。2组患者年龄、性别构成、糖尿病病程比较差异无统计学意义。研究方案通过医院研究伦理委员会批准，所有患者签署书面知情同意书。

2型糖尿病诊断标准符合1999年世界卫生组织2型糖尿病诊断标准；早期糖尿病肾病诊断依据Mogenson糖尿病肾病诊断与分期标准，UAER20～199μg/min定义为早期糖尿病肾病[4]。纳入标准：入选病例血糖控制良好且病情稳定； UAER为20-200μg/min；近2月未服用过血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及他汀类调脂药物。排除标准：原发性肾脏疾病；伴有高血压、严重高脂血症、糖尿病急性代谢紊乱、严重心肝肾及脑部等疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均给予糖尿病教育，饮食控制、适当运动、皮下注射胰岛素，同时给予优质低蛋白饮食。对照组在上述治疗基础上加用瑞舒伐他汀钙片（南京正大天晴制药有限公司生产），10mg/qd。治疗组在对照组基础上加用替米沙坦（河南润弘制药有限公司生产）40mg/qd。总疗程16周。

1.2.2 观察指标 所有患者在治疗前后行口服葡萄糖耐量试验，测量身高、体重、血压，计算体质量指数。采空腹静脉血测定血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素、血脂、血清内脂素水平。

1.2.3 监测方法 颈动脉超声波检查：受试者平卧，采用美国HP5500 型超声诊断仪（ 频率7.5～10.0 MHz），取双侧颈总动脉远端颈内动脉颈外动脉分叉下方1.0cm处分别测量3 次，取其平均值即为颈总动脉IMT。UAER = 24 h 尿白蛋白总量/ （60 min×24 h），采用放射免疫法测定24 h尿白蛋白总量。胰岛素抵抗指数（ HOMA-IR） = FPG × FINS /22.5。血清内脂素测定采用酶联免疫吸附（ELISA）法，试剂盒由深圳晶美生物有限公司生产。

1.3 统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，组内治疗前后比较采用配对资料t检验，组间比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后临床资料和血生化指标变化

两组患者治疗前各观察项指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗16周后，两组总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；而体质量指数（BMI）、收缩压、舒张压、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后BMI、收缩压、舒张压、HDL-C、TC、LDL-C、TG差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后血清内脂素、UAER和颈动脉IMT变化

对照组治疗16周后，UAER较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.05），血清内脂素、颈动脉IMT与治疗前相比无统计学差异（P>0.05），但有明显降低的趋势。治疗组治疗16周后，血清内脂素、UAER及颈动脉IMT较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

两组组治疗后比较，治疗组血清内脂素、UAER明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；虽然两组治疗后颈动脉IMT间差异无统计学意义（P>0.05），但治疗组在降低颈动脉IMT方面显示了更为有效的趋势，见表2。

3 讨 论

糖尿病肾病是糖尿病严重的并发症之一，早期表现为肾小球滤过率升高，随后出现微量白蛋白尿，Yilmaz等[5]研究发现，尿蛋白是早期糖尿病肾病患者重要的预测因素，且与内脂素水平相关。唐灵等[6]研究显示，血清内脂素水平在糖尿病肾病早期已明显升高，且随着UAER 的增加而增高，提示内脂素与糖尿病肾病的进展有关；同时血浆内脂素水平与糖尿病肾病患者的内皮细胞功能、炎症及蛋白尿的严重性相关[7]。

瑞舒伐他汀是一种强效血脂调节药，其作用包括抗炎、抗氧化、免疫调节等。宋艳等[8]研究显示，瑞舒伐他汀可下调肾组织血管细胞粘附分子-1的表达，抑制炎性反应，减少尿蛋白，保护肾脏。而替米沙坦为新型特异性血管紧张素‖-1受体（AT1）拮抗剂，可抑制AT1型受体，抑制肾脏局部RAS系统的最后通路，降低肾小球毛细血管内压，减少细胞因子和炎性介质，从而减轻肾脏细胞增殖，减少尿蛋白，保护肾脏功能。本研究结果显示，瑞舒伐他汀单药治疗虽可明显减少UAER，但不能降低血清内脂素水平，而替米沙坦联合瑞舒伐他汀治疗则能明显降低血清内脂素水平，进而更明显减少UAER，具有更好的肾脏保护作用。

血管内皮功能障碍是参与动脉粥样硬化形成过程的早期事件[9]。研究发现，血清内脂素水平与糖尿病患者血管内皮依赖性舒张功能呈显著负相关[10]。而vanderVee等[11]研究表明，内脂素可通过依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）途径促进血管平滑肌细胞成熟，有利于病变动脉的重构及缺血组织新生血管形成。因此，内脂素在促进动脉粥样硬化方面起到重要作用。刘鹏等[12]研究显示在早期糖尿病肾病患者中，UAER与颈动脉IMT呈正相关，早期糖尿病肾病患者颈动脉IMT的增厚预示其糖尿病临床肾病发生的风险明显增加，颈动脉 IMT是促进2型糖尿病肾病进展的极强的危险因素。本研究结果显示，与瑞舒伐他汀单药治疗相比，替米沙坦联合瑞舒伐他汀治疗能明显降低早期糖尿病肾病血清内脂素水平，从而更好降低颈动脉IMT，进而保护肾脏功能，并延缓动脉粥样硬化的进展。

总之，与瑞舒伐他汀单药治疗相比，替米沙坦联合瑞舒伐他汀能降低血清内脂素水平，减少UAER，具有更好的肾脏保护作用，并能延缓动脉粥样硬化进展。

参 考 文 献

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[12] 刘鹏，王德宝，张凤梅，等.替米沙坦对早期糖尿病肾病患者血浆同型半胱氨酸及颈动脉内膜中层厚度的影响[J].中国全科医学，2012，15（7）：2431-2433.