拉米夫定和阿德福韦酯联用与恩替卡韦单药初治慢性乙型肝炎疗效对比

谢琳琳　李文玉

[摘 要] 目的：比较拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与恩替卡韦单药治疗慢性乙型肝炎的临床效果。方法：选取2009年10月至2013年10月于我院就诊的100例乙型肝炎初治患者为研究对象。将患者按照奇偶数字法随机均分为两药联用组与恩替卡韦单药组，各50例。比较2组治疗前后ALT变化、治疗48周、96周时HBeAg及HBV DNA阴转率、组织学改善情况。结果：（1）2组治疗前后ALT水平相比，差异有显著统计学意义，但2组间治疗后ALT水平及ALT复常相比，差异无统计学意义；（2）治疗48周、96周，恩替卡韦单药组HBeAg阴转率为14.8%、34%。HBV DNA阴转率为70.2%及80.8%，两药联用组HBeAg阴转率为22.9%、47.9%。HBV DNA阴转率为89.5%及91.6%，与单药组比较治疗96周HBeAg阴转率、治疗48周HBV DNA阴转率差异有统计学意义（P<0.05）；（3）恩替卡韦单药组中组织学改善率为54.00%，显著低于两药联用组（76.00%）。结论：拉米夫定和阿德福韦酯初始治疗慢性乙肝，疗效优于恩替卡韦单药，耐药发生率较低。

[关键词] 拉米夫定；阿德福韦酯；恩替卡韦；慢性乙肝；HBV DNA

中图分类号：R512.6 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2014）05-091-03

乙型肝炎病毒（HBV）是一种高变异病毒，在其逆转录复制过程中，因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能，可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异，也可以受人体免疫应答和疫苗接种影响，使病毒受免疫压力而导致变异，也可因各种抗病毒药物治疗诱导病毒变异。

发生变异的病毒常可改变其生物学特性，给慢性乙型肝炎防治带来一系列问题[1]。虽然耐药变异是客观存在，但是耐药变异可以早期认识，早期预防，尽量将耐药减少到最低程度。

当前，预防HBV耐药的主要措施有：起始联合使用两种无交叉耐药位点的药物，例如初始联合拉米夫定和阿德福韦酯对慢性乙肝进行治疗，或者选择高耐药基因屏障的药物恩替卡韦单药对其进行治疗[2-4]。上述两种治疗方案的疗效及安全性，国内外循证医学文献报道较少。本研究对初治慢性乙肝患者采用上述两种方案进行治疗，观察其疗效及耐药等，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年10月至2013年10月于我院就诊的100例乙型肝炎初治患者为研究对象。所有入选患者符合中华医学会肝脏病分会发布的慢性乙型肝炎防治指南。排除标准主要包括[5]：（1）妊娠期或者哺乳期妇女；（2）既往有疫苗接种过敏史或者自身免疫性疾病；（3）入选前半年内超过2个月服用过肝毒性药物；（4）疑似肝硬化或者代偿期肝硬化；（5）疑似原发性肝癌或者AFP>100ng/mL；（6）血肌酐超过正常值上限的1.5倍；（7）血小板计数<75×109/L；（8）WBC<3×109/L；（9）TBil超过正常值上限的2倍；（10）有酗酒史、药物滥用史以及对核苷酸或者核苷类似物过敏史。入选患者男69例，女31例；年龄20～55岁，平均（49.10±5.82）岁；HBeAg阳性患者数92例；ALT水平105～138U/L，平均（120.12±18.77）U/L；HBV DNA5.2～7.9 lg copies/mL，平均（6.77±0.57）lg copies/mL。将患者按照奇偶数字法随机均分为两药联用组与恩替卡韦单药组，各为50例。2组患者在一般资料方面的差异均无统计学意义。

1.2 治疗方法

两药联用组服LAM（湖南千金湘江药业股份有限公司生产，国药准字H20030581号）100mg/d，ADV（福建广生堂药业股份有限公司生产，国药准字H20070198号）10mg/d；恩替卡韦单药组采用ETV（江苏正大天晴药业股份有限公司生产，国药准字H20100019号），0.5mg/d，。2组疗程均为96周。

1.3 观察指标及检测方法

观察2组患者ALT、HBeAg、HBVDNA、肝肾功能及组织病理检测。肝功能采用全自动生化分析仪。HBV DNA：采用荧光定量PCR法进行测定分析，仪器为美国ABI Prisa-7000型基因扩增仪，试剂由深圳匹基生物工程股份有限公司提供，以<103copies/mL定为阴性。肝组织病理检测：恩替卡韦单药组与两药联用组各选取18例患者于治疗前与治疗96周时，于超声导向下使用自动活检枪配套16G切割针进行肝穿刺，组织长度均>20mm，常规HE染色，按照2000年全国病毒性肝炎防治方案标准[6]进行炎症活动度分级以及纤维化程度分期。

1.4 统计学方法

数据均由SPSS15.0软件进行统计分析，计量及计数资料分别以均值±标准偏差（x±s）及例数（百分比）[n（%）]的形式进行表示，组间比较t检验及χ2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后ALT水平变化对比

2组患者中有95例完成96周治疗，失访或退出共5例。恩替卡韦单药组与两药联用组治疗前后ALT水平差异均具有统计学意义（P<0.01），但2组治疗后ALT水平及ALT复常差异无统计学意义，具体结果见表1。

2.2 2组乙肝患者病毒学指标变化对比分析

2组治疗48周、96周HBeAg阴转见表2治疗48周2组阴转率差异无统计学意义，治疗96周两药联用组阴转率为47.9%，与单药组比较差异有统计学意义。

2.4 2组组织学改善情况对比分析

2组进行肝穿刺活检的患者中恩替卡韦单药组中组织学改善率为54.0%，而两药联用组中组织学改善率为76.0%，2组相比，差异具有统计学意义（P=0.027，χ2=5.177）。

3 讨论

活动性HBV复制是肝损伤以及疾病进展的重要驱动因素，所以持续抑制病毒的复制过程显得尤为重要。CHB抗病毒治疗重要目的就是持久抑制HBV复制，从而降低病毒感染性以及致病性，缓解肝脏坏死性炎症。对初治病人一定要用高效、快速抑制病毒药物，短期目标就是获得初始应答，也就是HBeAg血清学转换以及HBV DNA复制、ALT正常与防止肝功能失代偿性变化[7]。

HBV对抗病毒药物的耐药分为表型耐药和基因型耐药。表型耐药是指在治疗期间病毒水平上升，一般用抗病毒药物浓度（IC50）测定，IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加，需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变，形成新的病毒基因序列，一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。发生变异的病毒常可改变其生物学特性，给慢性乙型肝炎防治带来一系列问题。

拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物。它能显著降低HBV DNA水平，并可以使患者肝功能恢复正常和肝脏组织学改善。但是随着用药时间延长，HBV会产生耐药。HBV对拉米夫定耐药是HBV DNA聚合酶突变所致。耐药基因位点（YMDD）位于聚合酶的C区（rtM2041或rtM204V）[8-9]。拉米夫定所诱导的YMDD变异的比例随着服药时间的延长而增加，第1年、第2年、第3年、第4年的耐药发生率分别为14%、38%、49%和66%。当变异株成为优势株时就可能出现耐药，病毒重新活跃复制，病毒载量升高。阿德福韦酯是第一个核苷酸类似物，它的二磷酸结构形式能直接抑制DNA聚合酶，进而抑制HBV复制。它的抗病毒作用位点不同于拉米夫定，这也是HBV对阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药的理论基础。恩替卡韦是环氧羟碳脱氧鸟苷，三磷酸结构形式的恩替卡韦主要通过抑制病毒聚合酶的引导、从前基因组到负链的逆转录和DNA正链合成。恩替卡韦可抑制耐拉米夫定毒株的复制，但抗病毒活性降低。本研究提示，治疗96周后两药联用组HBeAg阴转率、HBV DNA阴转率及组织学改善均优于恩替卡韦组，拉米夫定和阿德福韦酯用于初始治疗慢性乙肝，疗效优于恩替卡韦单药，耐药发生率较低。

参 考 文 献

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[3] Benhamou Y. Treatment algorithm for chronic hepatitis B in HIV infected patients[J]. J Hepatol，2006，44（Supp1）：90-94.

[4] 严海明，陈建华，叶一农，等. 拉米夫定联合阿德福韦酯治疗与恩替卡韦单药治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者48周疗效比较[J].临床肝胆病杂志，2013，29（7）：508-510.

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