草酸铂所致周围神经毒性的临床药物防治观察

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(1 青岛市市立医院东院区神经外科，山东 青岛 266071； 2 青岛市商业职工医院肿瘤内科)

在中枢神经损伤的综合治疗策略中，手术是首选治疗方法。然而，发生于周围神经的损伤，尤其是药物性损伤，手术往往无能为力。目前，临床周围神经药物性损伤较为突出的药物就包括广谱抗癌药物草酸铂。草酸铂是第三代铂类抗肿瘤药物，广泛应用于结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等肿瘤的治疗。尤其在结直肠癌中，其更表现出独特的抗癌效果。然而，由于其分子结构特点，该药物的周围神经毒性尤为明显。目前对于草酸铂的神经毒性尚无特效治疗方法，国内通过对氨磷汀、α-脂酸、还原型谷胱甘肽等药物用于防治草酸铂毒性进行观察，疗效均不确切。为了对草酸铂周围神经毒性的治疗进行进一步探索，本研究选择近3年我院收治的应用草酸铂化疗的134例病例，通过随机分组和研究对照，观察比较不同药物的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 对象和分组

2009年1月—2013年9月，我院应用草酸铂化疗治疗病人134例，男88例，女46例，年龄24～71岁，中位年龄为55岁。病理类型：胃癌66例，结肠癌43例，直肠癌24例，小肠癌1例。入组标准：①病理诊断明确；②应用含草酸铂方案全身化疗；③KPS评分≥60分；④主要实验室检查指标如血常规、生化全套及心电图示均无化疗禁忌证；⑤既往无周围神经系统病变且化疗期间未应用其他对神经系统产生影响的药物。将符合入组条件病人按随机数字表法分为观察组、对照组和空白组。观察组41例，男28例，女13例；年龄42～71岁；胃癌18例，结肠癌14例，直肠癌9例。对照组55例，男38例，女17例；年龄30～63岁；胃癌29例，结肠癌18例，直肠癌7例,小肠癌1例。空白组38例，男22例，女16例；年龄24～67岁；胃癌19例，结肠癌11例，直肠癌8例。3组病人一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治疗方法 所有入组病人治疗方案中草酸铂剂量强度均为130 mg/m2，每周期第1天静脉滴注，每21 d为1周期。观察组化疗同时给予单唾液酸四己糖神经节苷脂20 mg/d，每周期第1～14天静脉滴注。对照组病人化疗同时给予还原型谷胱甘肽2.4 g/d，每周期第1～14天静脉滴注。空白组单纯化疗，不应用任何神经系统保护性药物。每组化疗4个周期。

1.2.2评价指标 所有入组病人在化疗4周期后，依据WHO抗肿瘤药物神经毒性不良反应分度标准[1]评价周围神经毒性发生情况。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行处理。计数资料组间比较采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

所有入组病人在观察治疗期间均未发生4度周围神经毒性反应。观察组病人周围神经毒性发生率明显低于对照组和空白组(Z=-2.607、2.890，P<0.05)。对照组与空白组相比，周围神经毒性反应无明显差别(P>0.05)。见表1。

表1 各组化疗4周期后周围神经毒性发生率及其比较(例(χ/%))

3 讨 论

周围神经分为脑神经、脊神经和自主神经，分布遍及全身皮肤黏膜、肌肉、骨关节、血管及内脏等。其分布范围内均可发生任何形式的损伤。临床常见周围性神经损伤包括各种外伤缺血性损伤、放射性损伤、药物性损伤及其他医源性损伤。在药物性损伤中，又以化疗药物的周围神经毒性损伤为最常见，其中草酸铂的周围神经毒性尤为突出，受到临床医生的广泛重视。草酸铂是目前临床治疗消化系统肿瘤具有显著疗效的主要化疗药物[2]，尤其在晚期胃癌治疗中其疗效高达38%～43%，明显优于顺铂与氟尿嘧啶组成的治疗方案[3]。正因如此，该药物在临床广泛应用而随之带来的周围神经毒性反应影响巨大。以往临床经验认为化疗药物导致的周围神经毒性尚无有效的防治手段[4]。关于草酸铂引起周围神经毒性机制，近年来国内外进行了许多研究和探讨，提出了各种学说。KRISHNANA等[5]研究结果表明，草酸铂导致神经毒性的重要机制与电压门控Na+通道的功能障碍有关。还有相关实验结果证明，在经草酸铂处理的神经母细胞SH-SY5S中，抑制细胞凋亡的blc-2蛋白明显减少，而促进细胞凋亡的P53蛋白则明显增多[6]。此外，还有脊神经后根神经节(DRG)神经元靶点说、活性氧致神经元细胞DNA损伤引起神经元凋亡等相关学说[7]。

临床上针对草酸铂的神经毒性采用许多药物或者方法进行预防和治疗，如还原型谷胱甘肽、卡马西平、加巴喷丁、氨磷汀、α-硫辛酸等。虽有部分临床观察显示出一定的防治效果，但疗效尚不肯定。

单唾液酸四己糖神经节苷脂主要用于治疗神经系统损伤并且有促进神经修复的作用，近年来在临床应用中发现该药对化疗药物的周围神经毒性有一定的治疗作用。单唾液酸四己糖神经节苷脂是一种糖脂，镶嵌于细胞双层脂质膜结构中，既是神经细胞的成分之一，也是参与神经病变修复的主要物质[8]。其作用机制为：①保护细胞膜，恢复细胞膜酶的活性；②能加强神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，增加细胞膜和线粒体膜的稳定性，促使ATP合成增多；③对Ca2+亲和力高，减少Ca2+内流，缓解Ca2+超载引起的神经细胞损伤和水肿；④减少自由基形成，保护线粒体膜结构和功能，降低其通透性，减轻基质水肿，从而改善线粒体的呼吸功能；⑤增强中枢神经系统的可塑性，促进神经细胞再生[9]；⑥减少兴奋性氨基酸的神经毒性作用，抑制其受体的病理性兴奋；⑦增强对维持神经系统发育、功能及修复具有非常重要作用的神经生长因子(NGF)的功能，促进神经再生[10]。

本研究基于以上理论和临床实践基础，在应用草酸铂化疗的病人中同步应用单唾液酸四己糖神经节苷脂和还原型谷胱甘肽，并设对照组辅助观察。结果显示，应用单唾液酸四己糖神经节苷脂组的神经毒性反应较其他组明显降低，病人化疗期间生活质量提高，对化疗依从性增加，能更好地配合进一步治疗。本研究结果提示，应用草酸铂方案全身化疗同步应用单唾液酸四己糖神经节苷脂，可在一定程度上缓解草酸铂的周围神经毒性反应，其效果明显优于还原型谷胱甘肽的对照组以及未使用治疗药物的空白对照组，而且单唾液酸四己糖神经节苷脂在临床应用中安全性较好。虽然曾有该药物引起寒战、心悸、头晕等不良反应的临床个案报道[11],但在本组病人中并未发生，所有应用该药的病人用药后无明显急性或慢性不良反应。通过本文的探讨观察，为今后临床草酸铂乃至其他药物神经毒性的防治提供了临床经验，为缓解病人周围神经损伤所致的各种不适症状提供了新的选择。也为周围神经损伤的基础研究提供了一定的数据参考，同时为单唾液酸四己糖神经节苷脂的药理研究和药效观察增加了考察资料。当然，本研究观察例数有限，在药物剂量强度与临床症状的关系研究，药物长期疗效观察方面尚存在不足，建议今后临床观察中继续积累病例，进行大样本随机双盲观察，并设立不同用药剂量分层研究，同时建立起长期随访机制，以期研究结论更加确切肯定。

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