贝赫切特综合征合并强直性脊柱炎4例并文献复习

张晓利，王　立，郑文洁，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100032)

ChinJAllergyClinImmunol， 2013， 7(2)：182-187

贝赫切特综合征(Behcet syndrome，BS；又称白塞病，BD)是一种可累及皮肤黏膜、关节、眼等多器官及中枢神经、心血管、呼吸和胃肠道等多个系统的慢性疾病。强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是血清阴性脊柱关节病的代表，以骶髂关节炎为标志，并可累及眼、胃肠道、皮肤及心血管等处。BS和AS发病均以男性居多，且发病年龄均以青壮年为主。二者均可造成关节受累，但AS主要累及中轴关节，而BS以外周关节炎多见。AS和BS共存罕见，国外仅有少数个案报道[1-11]，国内尚无相关报道。目前，尚不清楚这两种疾病的关系，本文通过回顾性分析北京协和医院诊治的4例BS合并AS患者的临床资料，以期提高对BS合并AS特点的认识。

对象和方法

对象

2009年1月至2012年8月北京协和医院收治的4例BS合并AS患者。AS诊断符合1984年修改后纽约标准[12]，BS诊断(分类)采用1990年BS国际研究小组标准[13]。

方法

收集患者年龄和性别情况，以及皮肤黏膜、眼部、外周关节、中轴关节临床表现、影像学资料、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)表型和治疗等资料。

结　　果

4例BS合并AS患者的临床特点

男2例，女2例，确诊BS合并AS的年龄为18～55岁；其中3例为首发皮肤黏膜症状(口腔、外阴溃疡、皮肤结节红斑、眼炎等)多年，确诊为BS后2～8年再诊断为AS；1例为同时诊断BS合并AS。

4例患者均有口腔、外阴溃疡及中轴关节受累(表现为骶髂关节炎和脊柱受累)，眼葡萄膜炎2例(均为前葡萄膜炎)，伴皮肤结节红斑2例，外周关节炎受累2例(膝、踝关节炎)。

4例患者HLA-B27阳性者3例，HLA-B51阳性者2例，二者均阳性者1例。3例患者予非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、局部滴眼和(或)口服激素及免疫抑制剂(沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤等)后临床症状缓解；1例因激素治疗后反复出现葡萄膜炎、口腔及外阴溃疡、外周关节肿痛，且并发骶髂关节炎，联用肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)抑制剂(英夫利昔单抗)，临床症状缓解(表1)。

表1　4例BS合并AS患者的临床特点和治疗

BS：贝赫切特综合征；AS：强直性脊柱炎；HLA：人类白细胞抗原

典型病例介绍

例1，男，18岁，因反复口腔溃疡12年，视力下降、关节肿痛3年，阴囊溃疡4个月于2012年6月入院。患者自6岁起反复发生口腔溃疡，平均每半月1次。入院前约3年，无诱因出现右眼视物不清，伴眼睑疼痛、球结膜充血，在当地医院诊断为右眼色素膜炎、前房积脓，给予抗生素及激素局部滴眼，地塞米松5 mg球后注射并加用泼尼松1 mg/(kg·d)口服，视力好转。随后在激素减量过程中，患者双眼再次交替出现视力下降，同时出现反复口腔溃疡及双膝、踝、肩关节交替疼痛伴关节肿胀，伴发热，体温最高达38℃，激素加量后症状好转。2012年2月出现阴囊溃疡，伴间断中下腹隐痛，无恶心、呕吐、腹泻，排气正常，针刺试验阳性，当地医院诊断为BS。予激素治疗后症状缓解，但时有反复。入院前约4个月，患者阴囊脓肿、破溃伴发热，最大溃疡可达3 cm×3 cm，体温最高达39℃，当地医院对症处理后阴囊破溃好转，但仍有间断发热，反复视力下降、腹痛，双膝、踝交替肿胀，偶有足跟痛。入院前约3个月，患者出现腰骶痛，双髋区不适，有夜间腰骶痛，晨僵约1 h，为进一步诊治入北京协和医院。

入院后体格检查：右侧结膜充血。双踝肿胀、压痛阳性，左侧跟腱附着点处肿胀、压痛阳性，右膝关节肿胀，凉髌征(cool patella sign)消失，浮膑试验及双侧4字试验阳性。腰椎活动度(Schober试验)10 cm，胸廓活动度5 cm，腰椎活动无明显下降。实验室检验：血尿常规及肝肾功能基本正常，血细胞沉降率41 mm/1 h，C反应蛋白155.88 mg/L，类风湿因子阴性，HLA-B27及HLA-B51阳性。骶髂关节磁共振检查：左侧骶髂关节面下可见片状骨髓水肿。骶髂关节CT检查：左髂骨关节面不规整，可见骨质破坏。Bath AS功能指数(Bath AS functional index，BASFI)8.5，Bath AS疾病活动指数(Bath AS disease activity index，BASDAI)10.6。初步诊断为BS合并AS，病情活动。给予英夫利昔单抗3 mg/kg，0、2、6周静脉滴注，口服泼尼松30 mg/d 并逐渐减量。2个月后复查血细胞沉降率、C反应蛋白降至正常，眼炎、关节炎缓解，门诊随访英夫利昔单抗规律治疗，泼尼松10 mg/d维持治疗。

讨　　论

以“Behcet syndrome”及“ankylosing spondylitis”为关键词检索PubMed；以“白塞综合征”及“强直性脊柱炎”为关键词检索万方数据库，未见国内相关报道。共收集国外文献11篇[1-11]，BS合并AS患者14例。男10例(71.4%)，女4例(28.6%)，平均年龄为35.8岁(27～45岁)。所有患者均有皮肤黏膜受累及中轴关节受累，表现为骶髂关节炎和脊柱关节炎，10例(71.4%)同时伴外周关节炎，8例(57.1%)有眼部病变，9例(64.2%)针刺试验阳性。11例(78.6%)HLA-B27阳性，7例(50.0%)HLA-B51阳性，HLA-B27和HLA-B51同时阳性者4例。治疗主要包括NSAIDs、口服或局部滴眼激素、秋水仙碱、柳氮磺胺吡啶和环磷酰胺。1例患者接受NSAIDs和柳氮磺胺吡啶治疗后仍反复出现口腔及外阴溃疡、脊柱疼痛、晨僵，且活动受限，换用阿达木后好转(表2)。

BS患者关节受累并不少见，文献报道BS患者关节痛或关节炎的发生率达30%～55%，多表现为单一关节或非对称性寡关节炎，少数可累及中轴关节。伊朗大规模队列研究显示，6500例BS病例中37.4%有关节受累，其中关节痛17.2%，单关节炎7.6%，寡关节炎16.8%，2.0%合并中轴关节受累(多见于20～40岁的BS患者)[14]。但来自中国、土耳其、韩国等的大样本临床研究均鲜有合并脊柱关节病的报道[15-17]。所以，部分学者认为BS与AS共存罕见，无明显关联性。迄今为止，文献报道的BS合并AS病例仅14例。综合笔者和文献报道的18例BS合并AS病例，结果提示男性患者居多，男女比例为2∶1，平均年龄为36.1岁(18～55岁)。所有18例患者均有中轴关节受累，表现为骶髂关节炎和脊柱关节炎，66.7%(12/18)同时伴外周关节炎。其中HLA-B27阳性者10例，HLA-B51阳性者5例，两种均呈阳性者3例。

BS和AS患者均可出现眼部受累，AS患者葡萄膜炎发生率为40%，通常累及前葡萄膜，呈良性过程；BS患者葡萄膜炎的发生率约50%，包括前葡萄膜和后葡萄膜，会导致25%的患者失明[18]。综合笔者和文献报道的18例BS合并AS病例，55.6%(10/18)有葡萄膜炎，主要表现为前葡萄膜炎。其中HLA-B27阳性居多(8例)，5例HLA-B51阳性，HLA-B27和HLA-B51均阳性者4例。

约90%的AS患者HLA-B27阳性，60%～80%的BS患者HLA-B51阳性[2]。有学者认为，对于BS合并AS的患者，与HLA-B27的关联性强于HLA-B51[2,10]。本研究的18例BS合并AS的患者中，以HLA-B27阳性多见，占77.8%(14/18)，50%(9/18)HLA-B51阳性，HLA-B27和HLA-B51均阳性者5例，占27.8%(5/18)。

BS合并AS机制尚不清楚，但二者部分临床表现有相似的发病机制。外界病原体侵入可引起急性葡萄膜炎及视网膜炎，网膜受损后产生的自身抗原(S-Ag)中部分氨基酸序列(aa 342-355)与HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相同，成为共同抗原决定簇，这与BS和脊柱关节病患者出现反复发作葡萄膜炎相关[19]。另有研究显示，有关节受累的BS患者CD3+ T淋巴细胞被活化，分泌干扰素γ(interferon-gamma，IFN-γ)、肿瘤坏死因子α和白介素-12(interleukin-12,IL-12)增加。同时，外周血和滑液中均存在T辅助细胞1(T-helper cell 1,Th1)优势的细胞免疫反应。BS和AS外周关节炎患者的滑液单核细胞炎性反应和Th1/Th2型细胞因子(IL-2, IL-5, IL-10, IL-8, IL-12, IFN-γ和TNF-α无明显差异，提示BS和AS相关性关节炎的发病机制中有相同或者相似的机制[20]。

TNF-α是很多疾病炎性反应的主要介质。目前国内外专家已共识，TNF-α拮抗剂可有效治疗传统治疗无效的难治性活动性AS，尤其是对中轴型脊柱关节炎和肌腱端病患者[21-22]。BS病情活动时，可以检测到产生TNF-α的细胞明显增加，动物模型证明TNF-α在眼炎的发生中起关键作用，病情活动的BS患者外周血和房水中可以检测到高水平和可溶性TNF-α，提示TNF-α与BS病情活动密切相关[23]。多项研究亦显示，TNF-α拮抗剂可有效缓解经改善病情抗风湿药(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)治疗疗效不佳的BS患者的临床症状，包括皮肤黏膜损伤、眼炎、关节炎、胃肠道及中枢神经系统受累等，且单抗类TNF-α抑制剂在控制眼炎方面较受体类TNF-α抑制剂(依那西普)更具优越性[24]。本研究中，文献报道的14例BS合并AS患者的治疗主要包括NSAIDs、口服或局部滴眼激素、秋水仙碱、柳氮磺胺吡啶和环磷酰胺。土耳其医务工作者Yildiz等[10]首次报道了1例应用阿达木治疗经柳氮磺胺吡啶治疗疗效不佳的BS合并AS患者，得到临床缓解。本研究中笔者报告的4例BS合并AS患者，主要予NSAIDs和免疫抑制剂(沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤)治疗皮肤黏膜及关节症状，眼部受累者联用激素局部滴眼和(或)口服。其中1例在反复局部和全身激素治疗下，症状反复，疗效不佳，应用TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗)治疗后取得了明显临床症状缓解。

总之，BS可伴发AS并有一定特点，需引起临床医生重视。二者关联性尚不清楚，需要在工作中进一步总结。如患者出现BS中轴关节受累，应注意是否合并AS，进一步完善相关检查，并选取兼顾二者的治疗方法，以控制炎性反应、改善预后。

表2　文献报道的BS合并AS临床特点和治疗

NSAIDs：非甾体抗炎药；CS：糖皮质激素；CTX：环磷酰胺；SASP：柳氮磺胺吡啶

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