小剂量阿加曲班在连续性血液净化治疗中的应用

李 清，李德谦，任改瑛，杨 莹

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)是指一组体外血液净化的治疗技术，是所有连续、缓慢清除水分和溶质治疗方式的总称［1］。其目的不仅局限于替代功能受损的肾脏，更扩展到常见危重疾病的急救，成为各种危重病救治中最重要的支持措施之一。抗凝是其顺利进行的必要保证，它既可维持血液在滤器中的流动状态，又能避免体外循环凝血引起血液丢失;适宜的抗凝药和适当的剂量是CRRT 有效性和安全性的保障［2，3］。本研究观察了67 例应用小剂量阿加曲班抗凝实施CRRT 的患者，对其抗凝效果和出血事件及药物不良反应进行了统计分析。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2009－12 至2011－05 在我院接受CRRT 的患者67 例，其中男45 例，年龄(54.8 ±8.4)岁;女22 例，年龄(68.9 ±9.2)岁。所有患者均为CRRT 适应者，其中重症急性肾损伤(AKI)24例，慢性肾衰竭合并急性左心力衰竭(CRF)27 例，非肾脏疾病16 例，其中急性胰腺炎6 例，多器官功能障碍综合征(MODS)7 例，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)3 例。排除条件:严重凝血功能障碍;肝功能异常者;对阿加曲班或透析材料过敏者;严重的活动出血，特别是颅内出血者。所有患者对接受CRRT 治疗用阿加曲班抗凝均知情并签字。

1.2 方法

1.2.1 药品与仪器 阿加曲班(天津药物研究院药业有限责任公司，每支10 mg/20 ml)，采用急性透析和体外血液治疗机(Moltifiltrate，费森尤斯公司)，碳酸氢盐置换液以南京总医院配方为基础并依据病情调整。血滤器(费森尤斯公司的聚砜膜AV600 滤器)有效面积1.4 m2。治疗前管路和血滤器用含肝素3000 U/L 的生理盐水预处理30 min，治疗前用生理盐水冲净备用。

1.2.2 抗凝方法 阿加曲班1 mg +0.9 %生理盐水20 ml，按首剂0.1 μg/kg 治疗前给药，治疗中按0.05 μg/(kg·min)用微量泵连续在滤器前泵入(若体重为60 kg，6 h 大约需要剂量为1.086 mg)，并依据患者凝血状态和血浆部分活化凝血酶原时间的监测调整剂量，治疗结束前30 min 停止给药。

1.2.3 治疗方法 慢性肾衰竭患者采用动静脉内瘘，其余患者采用中心静脉置管作为血管通路，置管和手术过程顺利。穿刺处用无菌纱垫加压固定且无渗血。CRRT 血流量180 ～200 ml/min，置换液流量2 ～3 L/min，治疗时间6 ～14 h。CRRT 机器运行状况、血滤器凝血，以及患者穿刺处出血和血肿情况，均由专人登记并在不知情条件下予以评价。

1.2.4 检测指标 测定患者治疗前后血常规、肝功能、肾功能、电解质等。在治疗前和治疗结束后1 h 及治疗中每2 h 留取血标本，测定凝血功能，并在实施CRRT 1 h 时同时留取动脉端和静脉端血标本测定凝血功能APTT 和PT。

1.2.5 凝血和出血判定［3］透析器及管路凝血按0－Ⅲ分4 级标准判定:0 级，透析器无凝血或数条纤维凝血;Ⅰ级，透析器部分凝血或成束纤维凝血;Ⅱ级，透析器严重凝血或半数以上纤维凝血，血透管道静脉壶内可见明显凝血块;Ⅲ级，透析中静脉压明显增高或需要更换透析器。穿刺置管处出血按0－Ⅱ分3 级标准判定:0 级，穿刺置管处皮下无血肿;Ⅰ级，穿刺置管处皮下有明显血肿;Ⅱ级，穿刺置管处皮下血肿加重或伤口处渗血。

1.3 统计学处理 采用SPSS 11.0 统计软件，计量资料以±s 表示，不同时间点或不同部位之间的比较采用配对t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血和出血情况 透析器的凝血情况0 级和Ⅰ级占98 %(表1)。穿刺置管处出血情况在Ⅱ级以上者2 例，仅占2.99 %(表2)。

表1 小剂量阿加曲班在连续性血液净化治疗中透析器及管路凝血情况(n;%)

表2 小剂量阿加曲班在连续性血液净化治疗中穿刺、置管处出血情况(n;%)

2.2 凝血功能APTT 和PT 的变化 治疗前和治疗结束后1 h APTT 值有统计学差异(P ＜0.05)，PT 值有统计学差异(P ＜0.01)，见表3。为了解阿加曲班的药效和药代的相关性，笔者采取随机抽样的方式，对其中30 例进行治疗前和治疗后2 h APTT、PT 值测试比较，结果无统计学差异(P ＞0.05)，各时间段凝血功能见表3。在实施CRRT 1 h 时，静脉端APPT、PT 值分别是(48.17 ±7.52)s 和(21.74 ±2.39)s，均大于动脉端的(37.99 ± 6.23)s 和(13.68 ±1.87)s，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

表3 小剂量阿加曲班在连续性血液净化治疗前后凝血功能变化(±s;s)

表3 小剂量阿加曲班在连续性血液净化治疗前后凝血功能变化(±s;s)

注:与透析前比较，①P ＜0.05

采样时间例数APTTPT透析前6733.37 ±5.9113.71 ±1.85透析2 h6748.17 ±7.56①21.74 ±2.32①透析4 h6750.30 ±8.32①24.51 ±2.13①透析6 h6749.10 ±5.74①20.67 ±1.95①结束后1 h6746.91 ±5.43①19.57 ±2.13①结束后2 h3033.69 ±5.3713.84 ±2.14

3 讨论

阿加曲班是一种选择性的直接凝血酶抑制药，与凝血酶的活化部位呈立体结合，从而抑制凝血酶导致纤维蛋白生成、血小板聚集以及血管收缩，促进血栓溶解［4］。既往研究表明，阿加曲班主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量，安全性及安全有效范围较宽;停药后短期APTT 恢复的特点使得阿加曲班即便过量也会很快自然恢复凝血功能［5－7］。从本组67 例来看，因肾脏疾病接受治疗的51 例，其中43 例为采用其他抗凝剂效果欠佳而改用阿加曲班者，CRRT 治疗中未发生任何出血事件，其结果与上述研究相近。16 例非肾脏疾病患者中，有出血倾向14 例，包括5 例治疗前后APTT 值差异大的患者，均未发生出血、血肿等不良事件。

阿加曲班的t1/2很短，仅有几分钟，停药后2 ～4 h 内恢复到正常，APTT 即可恢复，不受年龄、性别和肾功能的影响［5］。本研究表明，阿加曲班随着停药时间的延长，其APTT 逐渐趋于正常，与上述结果一致。临床常用的阿加曲班抗凝剂量一般为1 ～2 μg/(kg·min)持续滤器前给药［8］，也可给予首剂量(250 μg/kg)［9］，而笔者采用首剂0.1μg/kg，治疗中用微量泵按0.05 μg/(kg·min)持续滤器前泵入，明显低于常规剂量，同样达到满意的临床效果。同时，小剂量阿加曲班还可降低患者出血的危险，另从药物经济学的角度来看，既降低了医疗成本，又减轻了患者的经济负担，是一种较好的选择。

［1］ 陈香美. 血液净化标准操作规程［M］. 北京:人民军医出版社，2010:83.

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