肠系膜纤维瘤病的研究进展

刘洪义 李 桂 (天津市南开医院，天津 300100)

随着医学影像技术的发展，临床上对以往术前不明的肠外肿物的认识逐渐加深，其中肠系膜纤维瘤(MF)在近年逐渐受到关注。该病发病率不高，术前确诊困难，虽然没有转移的发生，但呈侵袭性生长，无论是否达到切缘阴性均复发率较高、治疗棘手。

1 MF 概念、流行病学特点及病因〔1～4〕

“硬纤维瘤病/Desmoid”原词来源于希腊文Desmos，意为“韧带”，故亦称韧带样纤维瘤病。该病发病年龄见于15～60岁，尤以青少年高发。纤维瘤病自1906年至1953年间断有散发病例的报道，1954年Stout对44例青少年的颈部、四肢及腹内、腹壁发生的纤维瘤病进行了分析和总结，也将其命名为韧带样纤维瘤。Lath于2006年的报道指出肠系膜纤维瘤病1～60岁均可发病，但多发于中青年，男女发病比例约为5∶7。小肠系膜为最常发病部位，相邻肠段的肠壁一般不被侵犯，偶尔侵及肠壁、肠系膜根部及临近器官，而结肠系膜、大网膜及后腹膜较少发病，但本病的发病率较低，而我国统计近13年内对该病的报道仅12例，其中发生于回盲部肠系膜8例，横结肠系膜2例，小肠系膜2例。治疗应以外科手术为主的联合治疗方案为主，低剂量干扰素、化疗、激素和非甾体类抗炎药物在肠系膜纤维瘤中被证明有效。如能将之完整切除则预后良好，对于局部复发者也应手术切除。不能完整切除者，残余肿瘤将在数年之内发生进展。Jemal〔4〕研究报告中肠系膜纤维瘤病手术后复发率为25%～57%。

多数学者认同将该病分为2类：1类是孤立发作硬纤维瘤病;另1类为和家族性息肉样腺瘤病(即Gardner syndrome)有关的硬纤维瘤病〔5〕。肠系膜纤维瘤是韧带样纤维瘤的一个类型，多发生于小肠、结肠系膜、胃结肠韧带、后腹膜甚至大网膜等部位〔6〕。肠系膜纤维瘤为肠系膜的瘤样纤维组织增生，生物学行为介于良性纤维组织增生和纤维肉瘤之间，有局部浸润性生长，侵袭和局部复发倾向，但不远处转移，属交界性病变〔7〕。与韧带样纤维瘤分类类似，也分两种类型〔3〕：(1)肠系膜纤维瘤病伴多发结肠息肉病，此种类型预后极差，术后复发率高达90% ～100%;(2)自发性孤立性肠系膜纤维瘤病，原因不明，较为罕见，术后复发率约为10%。肠系膜纤维瘤病因、发病机制尚不明确，不同因素与该病相关：妊娠后、长期口服避孕药者高发;停经期间肿瘤自愈现象提示雌激素对该病发生的潜在影响。

2 临床特征、诊断和鉴别诊断

临床中主要焦点在于该病缺乏特异性症状和体征，患者常因腹痛、恶心、呕吐、触及腹部团块或肿块压迫邻近器官引起相应症状及继发感染引起并发症时才就诊，难以于术前判定病灶性质以确定治疗方案、鉴别诊断难度较大，缺乏有效的辅助检查手段，易被临床医师忽视，需依赖术后病理确诊。肠系膜纤维瘤主要需与下列腹腔内肿瘤鉴别：(1)胃肠道间质瘤：a、胃肠道间质瘤为恶性或潜在恶性肿瘤，有复发和转移倾向，通常位于黏膜下层或肌层内，突向管腔;肠系膜纤维瘤位于肠系膜，在肠壁内外浸润性生长。b、在病理学上，两者均以梭形细胞为主。胃肠道间质瘤边界清，肿瘤细胞丰富，可见坏死细胞，细胞核较大或呈上皮样，可见较多病理性核分裂，排列方式多种多样，可呈栅栏状、交错束状、编织状、或巢状排列;肠系膜纤维瘤边界不清，间质胶原成分多，肿瘤细胞稀少，形态和排列方式较为单一，与恶性胃肠道间质瘤相比，坏死和病理性核分裂细胞较少。c、免疫组织化学，CD117是胃肠间质瘤相对特异的标记物，在胃肠道间质瘤内CD117强阳性细胞弥漫表达，仍有4% ～15%的胃肠间质瘤肿瘤细胞中CD117呈现弱阳性或阴性表达，而且目前研究发现肠系膜纤维瘤肿瘤细胞也有CD117的表达，因此免疫组织化学单一指标的检测难以辅助确诊，造成临床上常常将肠系膜纤维瘤病误诊为胃肠道间质瘤。(2)纤维肉瘤：纤维肉瘤一般生长较快，质地较软，切面细腻呈鱼肉状;肠系膜纤维瘤生长较缓慢，质地较韧硬，切面粗大呈梁状或似编织状。在病理学上，纤维肉瘤细胞更丰富，异型性明显，并可见较多的病理性核分裂象，间质内无胶原和玻璃样变。(3)炎症性肌纤维母细胞瘤：炎症性肌纤维母细胞瘤细胞排列较松散，细胞有异型性，并可见数量不等的核分裂，伴有大量炎症细胞浸润，无明显胶原和玻璃样变，可与MF相鉴别。炎症性肌纤维母细胞瘤免疫组织化学显示SMA和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性表达，而肠系膜纤维瘤通常为阴性表达。

诊断要点：β-catenin既是Wnt信号通路中一种重要的多功能蛋白质，又是上皮钙黏附素复合体的重要组分。当某种因素造成其降解障碍时可导致其在细胞内增多，进入并累积于细胞核内，促进细胞生长基因的转录和表达，从而导致细胞的增生或发生肿瘤〔8〕。最近的一些文献报道绝大多数腹腔纤维瘤病为β-catenin细胞核阳性〔9，10〕，这不仅有助于我们对肠系膜纤维瘤和其他腹腔内肿瘤进行鉴别诊断，而且也使β-catenin在肠系膜纤维瘤中特异性表达成为诊断肠系膜纤维瘤病的首选指标。Kasper〔11〕通过对β-catenin突变分析确诊了一位病人，发现CTNNB1基因外显子3的S45P的突变可以成为诊断关键指标。核染色的β-catenin在该病的诊断时有80%是阳性的，确诊还需要筛查β-catenin外显子(主要在外显子)突变情况，在散发病例中约85%的硬纤维瘤病中β-catenin表达阳性。以上研究成果为该病的诊断提供了有力的证据。

3 辅助检查

医学影像技术的发展在肠系膜纤维瘤的诊断中发挥着重要作用，这其中包括CT、MRI、超声等辅助检查手段。CT对肠系膜纤维瘤诊断的特异性不高，易误诊为其他肿瘤。MRl对侵袭性纤维瘤具有重要的诊断价值，主要有以下表现〔10〕：(1)肿瘤边界不清楚;(2)以纤维母细胞成分为主的区域T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，以纤维细胞和胶原纤维成分为主的区域T1WI和T2WI均呈略低信号，表明肿瘤信号强度与病灶内细胞成分和胶原纤维成分的比例有关;(3)增强扫描可见肿瘤血供丰富，且易累及邻近血管。与恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤等相比，韧带样纤维瘤的信号均匀度较好，且无出血和坏死。信号均匀程度可能是其与恶性软组织肿瘤的鉴别要点之一。超声定位下组织穿刺活检即可以动态观察肠壁、肠系膜及腹壁情况，又能进行组织活检，较其他检查手段更有价值。然而，以上影像学检查均有局限性，诊断本病的金标准仍然是病理学检查。病理诊断对于肠系膜纤维瘤术后确诊非常重要，肿瘤多为一表面光滑，无包膜的肿块，肿块切面多为灰白色或灰红，质实且坚韧，多呈编织状，肿块多与周围正常组织分界不清，呈浸润性生长，肿瘤边缘浸润肠系膜脂肪组织并呈蟹爪样伸入肠壁，可达肠壁肌层。镜下，肿瘤细胞多为梭形，束状交错排列，细胞形态较一致，细胞核梭形或卵圆形多见，核分裂象少见，细胞质丰富，细胞边界不清。肿瘤细胞之间可有大量的胶原纤维，有时可见间质黏液性变性，小血管扩张，部分小血管管壁及周围有淋巴细胞浸润。

4 治疗

局灶性病变首选手术治疗，因为硬纤维瘤没有外膜，且其生长方式是浸润性生长，术中瘢痕影响或和周围组织界限难以确定，未必能到达R0切除，所以可以常规术后辅助性放射治疗。无论完整的手术切除还是放射治疗，该病仍然有极强的局部复发倾向并呈浸润性生长，但不发生转移，复发一旦呈多灶性不易外科手段治疗。这种情况下，只能通过药物治疗用以防止疾病进展，改善疼痛和肿瘤进展造成的器官功能障碍，从而到达提高病人生活质量的目的〔12〕。对于复发和不可切除者可以行抗激素治疗(如他莫昔芬)、非甾体抗炎药、环氧合酶2抑制剂及传统化学疗法，但是治疗效果不一〔13，14〕。有临床实践证实，环氧合酶-2抑制剂可替代手术治疗，使肿瘤体积减小直至完全治愈。Ng等〔15〕对一例肠系膜纤维瘤肾积水并Gardner综合征患者采用环氧合酶-2抑制剂治疗，结果显示在未接受手术的情况下患者成功治愈。迄今为止，国际上还未能制定该病优化的治疗规范。然而，对该病治疗过程中多学科评价尤为重要，治疗手段包括外科手术、化学治疗〔16〕、放射治疗〔17〕、抗增殖、抗雌激素治疗等。目前不论临床还是分子水平都缺乏对该病机制的了解，故目前难以确定哪种治疗方案会对该病有明确效果。

5 预后

目前尚缺乏可作为判断肠系膜纤维瘤预后的独立性因素，该病术后复发率为25% ～57%〔4〕，多在1个月至1年复发，反复复发使病变范围更加广泛，无法抑制生长，侵犯重要器官而危及生命，切除完整的患者预后相对良好。随着化疗、细胞毒药物和环氧合酶-2等药物的应用，治疗手段已经不仅仅局限于手术切除，手术配合药物治疗已经成为治疗较好方案，并且从近期间断报道的病例观察到此种治疗取得了良好的治疗效果。近年随着研究的深入，对肠系膜纤维瘤的认识有了很大提高，但它的发病机制和自然病程的进展还未明确，所以对该病的治疗方案缺乏明确的指导。随着细胞和分子生物学的发展，其机制探讨将在肠系膜纤维瘤的发病、诊断、预后等方面发挥重要的作用。

1 Lf T，Pa S，Rb H，et al.Giant desmoid tumor in the posterior abdominal wall/retroperitoneum〔J〕.Indian J Surg，2007;(69)：105-7.

2 Lath C，Khanna PC，Gadewar SB，et al.Inoperable aggressive mesenteric fibromatosis with ureteric fistula.Case report and literature review〔J〕.Eur J Radiol，2006;9(1)：117-21.

3 符 涛，王文跃，周 雷.肠系膜纤维瘤病临床特点及诊疗分析〔J〕.中华临床医师杂志，2011;5(18)：5416-8.

4 Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2009〔J〕.CA Cancer J Clin，2009;59(4)：225-49.

5 L B，A R，P S.Multiple approaches to the exploration of genotype-phenotype correlations in familial adenomatous polyposis〔J〕.Hereditary Colorectal Tumor Registry，2003;23(21)：1698-707.

6 Mizuno R，Akiyoshi T，Kuroyanagi H，et al.Intra-abdominal desmoid tumor mimicking locoregional recurrence after colectomy in a patient with sporadic colon cancer：report of a case〔J〕.Surg Today，2011;41(5)：730-2.

7 D C，UK K.Pathology and genetics of tumours of soft tussue and bone〔J〕.World Health Organization classification of tumours，2001：83-4.

8 杨吉龙，王 坚，周晓燕，等.韧带样型纤维瘤病Wnt通路中APC/β-catenin基因异常〔J〕.中国癌症杂志，2006;16(10)：859-63.

9 Coffin CM，Hornick JL，Zhou H，et al.Gardner fibroma：a clinicopathologic and immunohistochemical analysis of 45 patients with 57 fibromas〔J〕.Am J Surg Pathol，2007;31(3)：410-6.

10 Ng TL，Gown AM，Barry TS，et al.Nuclear beta-catenin in mesenchymal tumors〔J〕.Mod Pathol，2005;8(1)：68-74.

11 Kasper B，Strobel P，Hohenberger P.Desmoid tumors：clinical features and treatment options for advanced disease〔J〕.Oncologist，2011;16(5)：682-93.

12 Janinis J，Patriki M，Vini L，et al.The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis：a systematic review〔J〕.Ann Oncol，2003;14(2)：181-90.

13 Pignatti G，Barbanti-Brodano G，Ferrari D，et al.Extraabdominal desmoid tumor.A study of 83 cases〔J〕.Clin Orthop Relat Res，2000;(375)：207-13.

14 Knudsen AL，Bulow S.Desmoid tumour in familial adenomatous polyposis.A review of literature〔J〕.Fam Cancer，2001;1(2)：111-9.

15 Ng TY，Yang MD，Chen YF，et al.Resolution of hydronephrosis due to massive mesenteric fibromatosis using cyclo-oxygenase 2 inhibitors〔J〕.Urology，2007;70(3)：591 e593-4.

16 朱敦年叶.肠系膜纤维瘤病1例〔J〕.中国普通外科杂志，2004;13(12)：923.

17 Lackner H，Urban C，Benesch M，et al.Multimodel treatment of children with unresectable or recurrent desmoid tumors：an 11-year longitudinal observational study〔J〕.J Pediatr Hematol Oncol，2004;26(8)：518-22.