奥马珠单抗辅助治疗难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿的效果

李慧 聂雷 张佩瑶 刘煜 高士培

【摘要】 目的：探讨奥马珠单抗辅助治疗难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿的效果。方法：选取首都医科大学附属北京儿童医院保定医院2021年6月—2022年6月收治的96例难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿作为研究对象，按照治疗方案分为对照组（予以沙美特罗替卡松+布地奈德+丙酸氟替卡松+孟鲁司特钠+地氯雷他定治疗）48例和观察组（予以奥马珠单抗辅助治疗）48例。观察两组炎症水平、肺功能、临床症状。结果：治疗后，观察组总免疫球蛋白（total immunoglobulin，tIgE）、嗜酸性粒細胞（eosinophile，EOS）水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，观察组用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、肺活量（vital capacity，VC）、最大呼气流量（peak expiratory flow，PEF）实测值占预计值的百分比（PEF%pred）、FEV1占FVC百分比（FEV1/FVC%）水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，观察组哮喘症状评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，观察组鼻炎症状各维度评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：奥马珠单抗辅助治疗难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿可以降低其炎症水平，改善肺功能和临床症状。

【关键词】 奥马珠单抗 难治性过敏性哮喘 过敏性鼻炎 哮喘症状 鼻炎症状

Effect of Omalizumab in the Adjuvant Treatment of Refractory Allergic Asthma with Rhinitis/LI Hui， NIE Lei， ZHANG Peiyao， LIU Yu， GAO Shipei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： 0-014

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Omalizumab in the adjuvant treatment of refractory allergic asthma with rhinitis. Method： A total of 96 children with refractory allergic asthma with rhinitis admitted to Beijing Children's Hospital Affiliated to Capital Medical University Baoding Hospital from June 2021 to June 2022 were selected as the study objects. According to the treatment plan， 48 cases were divided into control group （treated with Salmeterol Xinafoate and Fluticasone Propionate + Budesonide + Fluticasone Propionate + Montelukast Sodium+ Desloratadine） and observation group （Omalizumab was given adjuvant therapy） 48 cases. The inflammation level， lung function and clinical symptoms of the two groups were observed. Result： After treatment， the levels of tIgE and eosinophils （EOS） in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the forced vital capacity （FVC）， forced expiratory volume in one second （FEV1）， vital capacity （VC）， and peak expiratory flow （PEF） measured value as a percentage of the estimated value （PEF%pred）， percentage of FEV1 to FVC （FEV1/FVC%） were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the asthma symptom scores of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the scores of rhinitis symptoms in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Adjuvant treatment of Omalizumab in children with refractory allergic asthma with rhinitis can reduce the level of inflammation， improve lung function and clinical symptoms.

[Key words] Omalizumab Refractory allergic asthma Allergic rhinitis Asthma symptoms Rhinitis symptoms

First-author's address： Department of Otolaryngology， Beijing Children's Hospital Affiliated to Capital Medical University Baoding Hospital， Baoding 071000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.003

过敏性哮喘、过敏性鼻炎均是免疫炎性物质介导的常见呼吸道变应性疾病，其免疫炎性过程由嗜酸性细胞、肥大细胞、淋巴细胞等多种免疫细胞及其细胞因子共同参与。哮喘以咳嗽、气促、胸闷、喘息为主要临床表现[1]，鼻炎常有鼻痒、喷嚏、流涕、鼻塞症状[2]。近年来，我国儿童的呼吸道过敏性疾病发生率呈上升趋势，对儿童的生长发育产生较大影响[3-4]。现阶段采用的治疗方式为多药物联合治疗。临床实践发现，这种治疗方案可以有效控制大部分患儿的气道炎症，改善临床症状，但无法阻止病情进展。奥马珠单抗是通过基因工程研发的IgE单克隆抗体，可以阻碍体内特异性受体抗体的结合。有研究发现其已在荨麻疹[5]、过敏性哮喘[6]等过敏性疾病的治疗中效果较好，但在难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿的治疗中的研究较少。本研究将奥马珠单抗用于难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿的辅助治疗，旨在探究其效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将首都医科大学附属北京儿童医院保定医院2021年6月—2022年6月收治的96例难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿作为研究对象，纳入标准：（1）符合文献[7]《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》中难治性过敏性哮喘诊断标准；（2）符合文献[8]《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南》中过敏性鼻炎诊断标准；（3）精神正常，依从性良好，能够配合研究；（4）经血清学检查存在1种及以上过敏原。排除标准：（1）有激素治疗史；（2）对本研究所使用的药物、奥马珠单抗及其辅助成分存在过敏；（3）处于哮喘急性加重期，哮喘持续状态，急性支气管痉挛；（4）存在严重肝肾功能障碍；（5）合并自身免疫性疾病。按照治疗方案分为对照组48例和观察组48例。本研究已经本院医学伦理委员会审批，并经患儿家属知情同意。

1.2 方法

对照组给予常规治疗（沙美特罗替卡松+布地奈德+丙酸氟替卡松+孟鲁司特钠片+地氯雷他定）。沙美特罗替卡松吸入粉雾剂（生产厂家：Glaxo Wellcome Production，注册证号：H20150324，规格：50 μg/250 μg×60泡），1吸/次，2次/d；布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（Ⅰ）（生产厂家：AstraZeneca AB，注册证号：H20140459，规格：每吸80 μg/4.5 μg，60吸/支），1吸/次，2次/d；丙酸氟替卡松吸入气雾剂（生产厂家：Glaxo Wellcome SA，注册证号：H20080282，规格：125 μg/揿）1揿/次，1次/d；孟鲁司特钠咀嚼片（生产厂家：Merck Sharp & Dohme Ltd.，批准文号：国药准字J20130054，规格：5 mg），1片/次，1次/d，睡前服药；地氯雷他定糖浆[生产厂家：四川成都同道堂制药有限责任公司，批准文号：国药准字H20183056，规格：0.05%（100 mL︰50 mg）]，5 mL/次，1次/d。

观察组在对照组基础上给予奥马珠单抗进行治疗。奥马珠单抗（生产厂家：诺华制药，注册证号：国药准字SJ20170042，规格：150 mg/瓶）皮下注射，注射剂量参照药物说明书及《奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识》[9]，根据患儿的体重和血清总IgE水平确定，每次注射75～600 mg，每2周注射1次。每个部位注射剂量不超过150 mg。

两组均规律治疗16周。

1.3 观察指标与评价标准

（1）炎症指标：治疗前后，选择肘静脉处抽取血液标本5 mL，离心（转速3 000 r/min，时间10 min）后，使用印迹法对两组患儿的血清总免疫球蛋白（total immunoglobulin，tIgE）水平进行检测。选择全自动血细胞分析仪（生产厂家：迈瑞医疗器械，型号：5800）对血液中的嗜酸性粒细胞（eosinophile，EOS）计数进行统计。（2）肺功能：治疗前后，选择德国耶格公司生产的肺功能仪（型号：VMAX ENCORE 22）对两组患儿的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、肺活量（vital capacity，VC）、最大呼气流量（peak expiratory flow，PEF）进行检测，计算FEV1占FVC百分比（FEV1/FVC%）、PEF实测值占预计值的百分比（PEF%pred）。（3）哮喘症状：治疗前后，选择哮喘症状评分对两组患儿的哮喘症状进行评估，该量表包括哮喘日间症状评分（daytime asthma symptom score，DASS）和哮喘夜間症状评分（nighttime asthma symptom score，NASS）两个维度，DASS得分范围为0～5分，NASS得分范围为0～4分，得分越高其哮喘症状越严重[10]。（4）鼻炎症状：治疗前后，选择鼻炎症状总评分对两组患儿的鼻炎症状进行评价，该量表分为喷嚏、鼻塞、流涕、鼻痒4个维度，得分范围均为0～3分，得分越高其鼻炎症状越严重[11]。

1.4 统计学处理

数据录入SPSS 22.0软件中分析，计数资料用率（%）表示，采用字2检验；计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比

对照组男26例（54.17%），女22例（45.83%）；年龄8～13岁，平均（10.26±2.03）岁；病程1～4年，平均（2.21±0.35）年；哮喘严重程度：中度35例，

重度13例；鼻炎分类：间歇性26例，持续性22例；鼻炎分度：轻度23例，中重度25例；体重20～45 kg，平均（34.32±10.45）kg。观察组男25例（52.08%），女23例（47.92%）；年龄8～

13岁，平均（9.94±1.84）岁；病程1～4年，平均（2.32±0.38）年；哮喘严重程度：中34例，重度14例；鼻炎分类：间歇性27例，持续性21例；鼻炎分度：轻度22例，中重度26例；体重21～46 kg，平均（34.23±10.53）kg。两组性别、年龄、病程、哮喘严重程度、鼻炎分类对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组患儿炎症指标对比

治疗前，两组患儿tIgE、EOS水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患儿tIgE、EOS水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 兩组患儿肺功能对比

治疗前，两组患儿FVC、FEV1、VC、PEF%pred及FEV1/FVC%水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患儿FVC、FEV1、VC、PEF%pred及FEV1/FVC%水平均较治疗前升高，且观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组患儿哮喘症状对比

治疗前，两组患儿哮喘症状比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患儿DASS、NASS评分均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组患儿鼻炎症状对比

治疗前，两组患儿鼻炎症状各维度评分比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患儿鼻炎症状各维度评分均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

过敏性哮喘与过敏性鼻炎均是接触过敏原导致的呼吸道变应性疾病，遗传和接触过敏原是引发这类疾病的主要原因。刘云等[12]的研究发现，过敏性鼻炎和过敏性哮喘具有相关性，二者可相互影响相互促进。儿童的身体素质相对较差，呼吸道短小，鼻腔黏膜菲薄，容易受外源性刺激影响，引发过敏性呼吸道疾病。多药联合治疗是这类疾病的主要治疗方式，这种方式在治疗临床症状上效果较好，但无法对病情的进展产生影响，同时，临床实践发现，其对部分难治性哮喘患儿的临床症状效果欠佳。奥马珠单抗是通过基因重组产生的IgE靶向生物制剂，是首个获批的治疗中重度哮喘的靶向药物[13]。有研究发现，奥马珠单抗在过敏性疾病的治疗中具有较好效果[14]，但其对难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿的临床疗效尚待进一步探究。本研究将奥马珠单抗应用于难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿的治疗中，以期达到降低炎症水平，改善肺功能和临床症状的效果。

IgE可与体内的高亲和力受体（FcεRⅠ）结合，参与过敏反应的炎性介导，患者与过敏原接触将引起B细胞向浆细胞分化，产生IgE，促炎性级联反应[15]。本研究显示，观察组患儿治疗后tIgE、EOS水平均低于对照组。说明奥马珠单抗辅助治疗可以降低患儿体内的炎症反应水平。可能是因为奥马珠单抗可与IgE的Fc部分结合，并生成具有可溶性的异三聚体免疫活性物质，可降低血清游离的IgE；同时，奥马珠单抗对IgE抗体和FcεRⅠ、效应细胞的交联具有阻断作用，可减少炎症细胞的激活、并抑制炎症因子的释放，阻断IgE与受体的结合，减少体内炎症级联反应的发生，钟志娟等[16]的研究也得出类似结果。

肺功能指标可以反映哮喘患者气道的病理生理变化情况和病情严重情况。本研究显示，治疗后，观察组患儿FVC、FEV1、VC、PEF%pred、FEV1/FVC%水平均较对照组高；观察组患儿DASS、NASS评分、鼻炎症状各维度评分均低于对照组。说明奥马珠单抗辅助治疗可以改善患儿的肺功能和临床症状。可能是因为受过敏原刺激后，患儿机体内的肥大细胞活化，释放出大量的炎症介质，使气道处于高反应状态，鼻痒、流涕、气促、喘息等呼吸道症状增加，呼吸功能受影响[17]。使用奥马珠单抗可以与血液中的IgE抗体进行特异性结合，还对血液循环中的IgE抗体具有中和作用，抑制免疫细胞表面的IgE受体的表达，使机体的过敏级联反应受阻，使得机体的过敏反应减弱，以此改善患者的临床症状，减少呼吸道异常分泌物的产生，增加了气道的通畅性，最终使其肺功能得到改善。张会娟等[18]也在研究中显示，奥马珠单抗可以改善患者的肺功能，文献[19-20]的研究结果也与之类似。

综上所述，奥马珠单抗辅助治疗难治性过敏性哮喘伴鼻炎患儿可以降低其炎症水平，改善肺功能和临床症状。

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（收稿日期：2023-05-04） （本文编辑：张爽）