术前两种新辅助化疗方式对晚期子宫颈癌的疗效评估

葛坤 尹格平 段升艳

【摘要】 目的：比較术前选择性双侧髂内动脉介入灌注化疗并栓塞与全身静脉化疗对晚期子宫颈癌患者的治疗效果和预后评价。方法：选取2018年10月—2020年12月于中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院妇科收治的65例晚期子宫颈癌患者为研究目标，按术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）方式不同分为A组（术前选择性双侧髂内动脉介入灌注化疗并栓塞及子宫颈癌根治术）33例和B组（全身静脉化疗及子宫颈癌根治术）32例，两组互为对照。比较两组患者的总有效率、肿瘤大小变化的差异、血清鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）水平的差异、术后随访恶性肿瘤复发情况的差异。结果：两组经过化疗后总有效率差异无统计学意义（P>0.05）。两组化疗前肿瘤最大径及SCCA比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；化疗后，A组肿瘤最大径及SCCA均优于B组，差异均有统计学意义（P<0.05）；术后1周，B组SCCA低于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组复发率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：术前选择性双侧髂内动脉介入灌注化疗并栓塞治疗与全身静脉化疗对晚期子宫颈癌疗效均表现较好，选择性双侧髂内动脉介入灌注化疗并栓塞治疗虽略好于全身静脉化疗，无显著差异；前者对缩小肿瘤组织的疗效更为显著，能更有效降低SCCA，术后复发率也较后者低。

【关键词】 晚期子宫颈癌 动脉介入化疗并栓塞 全身静脉化疗 子宫颈癌根治术

Evaluation of the Efficacy of Two Preoperative Neoadjuvant Chemotherapy Methods for Advanced Cervical Cancer/GE Kun， YIN Geping， DUAN Shengyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： 0-031

[Abstract] Objective： To compare the therapeutic effect and prognostic evaluation of preoperative selective bilateral iliac artery infusion chemotherapy and embolization with systemic intravenous chemotherapy in patients with advanced cervical cancer. Method： A total of 65 patients with advanced cervical cancer admitted to the Gynecology Department of the 960th Hospital of the Chinese People's Liberation Army Joint Logistics Support Force from October 2018 to December 2020 were selected as the research objectives， according to different preoperative neoadjuvant chemotherapy （NACT） methods， 33 cases were divided into group A （preoperative selective bilateral iliac artery infusion chemotherapy with embolization and cervical cancer radical surgery） and 32 cases in group B

（systemic intravenous chemotherapy and cervical cancer radical surgery）， the two groups were contrasted with each other. The total effective rate， tumor size change， serum squamous cell carcinoma antigen （SCCA） level and postoperative follow-up of malignant tumor recurrence were compared between the two groups. Result： There was no significant difference in total response rate between the two groups after chemotherapy （P>0.05）. There were no significant differences in maximum tumor diameter and SCCA between the two groups before chemotherapy （P>0.05）; after chemotherapy， the maximum tumor diameter and SCCA in group A were better than those in group B，

the differences were statistically significant （P<0.05）; 1 week after surgery， SCCA in group B was lower than that in group A， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in recurrence rate between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Both preoperative selective bilateral iliac artery infusion chemotherapy and embolization therapy and systemic venous chemotherapy have shown good therapeutic effects on cervical malignant tumors. However， selective bilateral iliac artery infusion chemotherapy and embolization therapy are slightly better than systemic venous chemotherapy， no statistically significant difference， the former has a more significant effect on reducing tumor tissue volume， can more effectively reduce SCCA， and has a lower postoperative recurrence rate than the latter.

[Key words] Advanced cervical cancer Arterial interventional chemotherapy and embolization Systemic intravenous chemotherapy Radical resection of cervical cancer

First-author's address： Jinzhou Medical University， Jinzhou 121000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.006

子宫颈癌是世界医学范围内较常见的妇科恶性肿瘤[1]，并有着较高的致死率[2-3]。该恶性肿瘤的病因确定，若条件满足完全可行早期防治，也是病理确诊恶性肿瘤后可以完全治愈的一种疾病。子宫颈癌早期多无明显症状，如若发现及时，治疗方案多简洁直接，疗效立竿见影，但大多数患者发现时已是晚期。现代多数国家关于晚期子宫颈癌的治疗方式包括放化疗的同步联合、新辅助化疗、新辅助放疗[4]、新辅助化疗联合根治术治疗[5]、单独放射治疗及靶向药物治疗等多种方式[6]。介入化疗治疗部位较为精准，全身毒副作用减少，可降低手术难度[7]。本文将探讨晚期子宫颈癌患者在根治术前选择性双侧髂内动脉介入灌注化疗并栓塞的近期疗效的评估。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年10月—2020年12月于中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院妇科接受诊治的晚期子宫颈癌患者65例进行回顾性分析。纳入标准：（1）子宫颈恶性肿瘤病理诊断明确，国际妇产科联盟（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO）将ⅡB期及以上定义为晚期子宫颈癌；（2）既往从未接受过放化疗治疗其他种类的恶性肿瘤；（3）明确未合并有其余生殖系统恶性肿瘤；（4）身体其余器官或系统无急危重症。排除标准：（1）凝血功能不符合正常标准；（2）不良过敏病史或易敏体质；（3）对医生的治疗方案和建议执行力度较差。所有参与研究的患者的病理类型：鳞癌39例，腺癌15例，腺鳞癌11例；病理分期按照2018年FIGO临床分期诊断标准进行划分，其中ⅡB期54例，ⅢA期11例；病理组织分化程度：高分化11例，中分化39例，低分化15例。按照新辅助化疗方案的不同分为A组33例，B组32例。该研究报中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院的医学伦理委员会，并获其审核与批准。

1.2 方法

1.2.1 A组 术前采用选择性双侧髂内动脉介入灌注化疗并栓塞方案，化疗当日经动脉介入途径给药，正常铺巾，大范围消毒，并使用2%盐酸利多卡因注射液（生产厂家：山东华鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37022147，规格：5 mL︰0.1 g）

0.1 g进行局部麻醉操作，以右侧股动脉作为穿刺造影点，进行穿刺。并使用了数字减影血管造影，5F导管鞘选择性的分别有效进入双侧髂内动脉，注射造影剂进行造影，明显观察到肿瘤组织的染色状（图1A），其由双侧子宫动脉供血，然后分别超选择至双侧子宫动脉并造影明确，由导管注射奈达铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20050563，规格：10 mg）80～100 mg/m2，采用300 mL以上0.9%氯化鈉溶液或5%木糖醇溶液溶解，至少间隔4周方可行下一个疗程，然后以适量栓塞微球栓塞。造影复查子宫动脉阻塞，未见瘤染色（图1B）。整个穿刺、造影及注射化疗药物的过程顺利，无意外或异常。术后不间断观察左脚背部肌肉的血流运动情况是否良好、检查右脚背部血管搏动情况是否正常，并加压包扎皮肤及穿刺点部位，右髋关节绝对制动24 h，并给予保肝、利尿等药物。

1.2.2 B组 术前采取静脉全身化疗，具体药物：奈达铂（用量100 mg，分5 d静脉滴注，每天20 mg）和注射用紫杉醇（白蛋白结合型）[生产厂家：齐鲁制药（海南）有限公司，批准文号：国药准字H20193309，规格：100 mg]（用量：400 mg于80 mL 0.9%氯化钠溶液配比溶解，静脉滴注30 min即可），同时给予保养肝功、保持排便通利、增强对化疗药物的滤过率等支持治疗。

1.2.3 子宫颈癌根治术 两组患者手术方法均为广泛性子宫及双侧附件切除术+盆腔淋巴结术+双侧髂内动脉灌注化疗术，手术时间选择在化疗后5周。

1.3 观察指标及评价标准

根据WHO实体瘤的疗效评定标准，完全缓解（CR）：肿瘤完全消失且持续4周没有新的病变；部分缓解（PR）：肿瘤缩小50%或更多，且4周内没有新的病变；稳定（SD）：肿瘤体积减小50%或体积增加不超过25%；进展（PD）：肿瘤体积增加超过25%或新的病变。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。NACT结束2周后，选取科内两位副主任医师以上专家进行近期疗效的判定（妇科三合诊检查），并对患者进行阴道镜检查。

术后对两组患者均进行两年的随访，在随访期间，每三个月复查一次，复查时检查及检验包括：血细胞分析、肝功、肾功、鳞状细胞癌抗原（SCCA）、妇科三合诊、液基细胞学检测、人乳头瘤病毒、胸部正侧位片、妇科彩超、腹部彩超、盆腔CT及核磁检查。

子宫颈恶性肿瘤复发的判断标准：（1）出现相关临床症状：阴道异常流血、阴道赘生物、腹部疼痛、下肢肿胀、恶病质、消瘦、尿频尿急等；（2）病理分型为鳞癌可监测SCCA数值变化，腺癌则需借助影像学进一步判断复发及转移病灶；（3）妇科彩超及腹部彩超查及转移病灶；（4）盆腔CT及核磁查及转移病灶。至少满足以上3个条件可判断为复发。

1.4 统计学处理

本次研究采用SPSS 25.0软件对数据进行整理、统计和分析。计数资料采用率（%）描述，对比采用字2检验；计量资料首先采用Shapiro-Wilk test检验正态性，对服从正态分布的计量资料采用（x±s）描述，用t检验，对不服从正态分布的计量资料采用M（P25，P75）描述；同一时间点两组之间的差异比较分析采用两独立样本秩和检验（U检验），同一组别下不同时间点的比较采用Friedman检验，组间有差异的，采用Bonferroni法进行两两比较。检验水准为α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者基线资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），存在可比性，见表1。

2.2 两组患者化疗前后肿瘤大小比较

化疗前，两组肿瘤最大径比较，差异无统计学意义（P>0.05）；两组化疗后肿瘤最大径均小于化疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）；化疗后，A组的肿瘤最大径小于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者的临床疗效比较

化疗后，A组总有效率为72.3%（26/33），而B组为63.7%（21/32），两组比较差异无统计学意义（字2=1.406，P=0.236），见表3。两组化疗后总有效率虽无明显差异，但NACT前后阴道镜图像肉眼观不一致，见图2。

2.4 两组患者SCCA比较

经曼-惠特尼U检验，化疗前A组和B组SCCA差异无统计学意义（P>0.05）；化疗后，B组SCCA高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；术后1周，B组SCCA低于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。经Friedman检验，A组中，化疗前、化疗后、术后1周的SCCA差异有统计学意义（P<0.001）；B组中，化疗前、化疗后、术后1周的SCCA差异有统计学意义（P<0.001）。见表4。

2.5 两组患者术后随访恶性肿瘤复发情况比较

术后2年随访中，A组患者中有2例因意外去世，3例失联未定期复查，失访率为15.2%（5/33）；B组中有2例因意外去世，4例失联未定期复查，失访率为18.8%（6/32）。A组中6例复发，复发时间分别在术后第8、10、14、15、19、22个月。B组中有10例复发，复发时间分别在术后第5、7、8、10、12、17、18、19、21个月。虽然A组恶性肿瘤复发率更低，但两组复发率差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

3 讨论

子宫颈恶性肿瘤由于早期临床症状不明显或患者当地医疗条件差或自身保护查体意识不强，多数患者在初诊时已确诊为晚期子宫颈癌，由于肿块直径较大，易发生转移与复发，局部晚期子宫颈癌的预后普遍较差[8]。随着医学科学技术的进步与发展，单纯应用传统放化疗的治疗方案已逐渐被新辅助化疗联合子宫颈癌根治术所取代，优势明显地体现在术前能明显缩小肿瘤组织[9]，降低了根治术的难度；临床检验SCCA数值显著降低；术后恶性肿瘤复发率明显减少，亦对患者的预后及恢复情况起到长效的积极作用[10-11]。

本研究中A组采取了术前选择性双侧髂内动脉介入灌注化疗并栓塞。介入治疗被证实具有多种优势：（1）有效改善肿瘤组织占位情况，体积得以大幅度削减，提高手术时完整切除的成功率；（2）有效降低恶性肿瘤病理分期，增加患者手术机会，大幅度改善宫旁浸润恶环境；（3）有效降低肿瘤细胞的生长活力，同时对于病灶旁微小轉移灶产生了高效清除，术中扩散及术后转移概率显著降低[12]；（4）放疗敏感性得以增强，患者即使没有达到可行手术标准，对其进行放疗也具有积极的作用[13]。

全身静脉化疗属于传统化疗方法。本研究中B组采取了紫杉醇（白蛋白结合型）联合奈达铂的NP化疗方案。紫杉醇作用于肿瘤细胞周期G2期、M期，使肿瘤细胞在有丝分裂过程中失去了对于纺锤体及纺锤体丝合成的必要条件，从而阻断了肿瘤细胞的增殖过程。对于紫杉醇类+铂类药物的化疗方案中铂类药物的选择：Bonomi等[13]研究发现，顺铂的药物敏感性较好，随着剂量的增加，临床完全缓解率升高，但骨髓抑制及肾毒性也增加；卡铂的水溶性是顺铂的17倍，其毒副反应也弱于顺铂，但二者有相同的载体基因，都会产生相同的耐药性，Angioli等[14]研究认为，对于晚期子宫颈癌的治疗中，卡铂与顺铂疗效相似，但卡铂的不良反应较轻；奈达铂的水溶性在顺铂的基础上增强了10倍，奈达铂本身细胞毒性较少，使用时无需水化，增强了对于相关化疗药物排泄的效率[15-16]，肾毒性相对较小[17]。综合考虑水溶性、肾毒性、耐受性，本试验最终选取了奈达铂。

本研究结果如下：A组总有效率为72.3%，B组总有效率为63.7%，差异无统计学意义（P>0.05）；A组经化疗后肿瘤最大径小于B组，差异有统计学意义（P<0.05）。文献[18]研究显示，影响晚期子宫颈癌预后的因素较多，其中肿瘤体积大小与子宫颈癌的复发存在密切关联性[19-20]；化疗前A组和B组SCCA差异无统计学意义（P>0.05）；化疗后，B组SCCA高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；术后1周，B组SCCA低于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。A组中，化疗前、化疗后、术后1周的SCCA差异有统计学意义（P<0.001）；B组中，化疗前、化疗后、术后1周的SCCA差异有统计学意义（P<0.001）。两组患者复发率差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述，借助人体静脉输注相关化疗药物即为传统的全身静脉化疗，利用血液运行使药物到达全身部位来发挥药用，一定程度上起到防止肿瘤细胞转移的作用。此治疗方案在操作过程不会过于复杂，对技术层面的要求也不会非常高。相反的对于动脉介入治疗方案，操作过程尤为精细，对手术医师的技术能力要求较高，过程中也需要依靠使用精密、高端且昂贵的仪器设备来完成所有操作。在临床中，笔者认为应首先考虑患者的病理分期，其次结合患者的个人意愿与综合情况，为患者讲解清楚病情后，制订最优最适宜的治疗方案，减轻患者及家属的心理和家庭负担。

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（收稿日期：2023-05-04） （本文編辑：张爽）