二甲双胍降糖效果欠佳的2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者应用达格列净、利拉鲁肽联合治疗的临床观察

李良 李燕 张燕

【摘要】 目的：探究二甲雙胍降糖效果欠佳的2型糖尿病（T2DM）合并慢性心力衰竭（CHF）患者应用达格列净、利拉鲁肽联合治疗的临床价值。方法：选取2020年1月—2022年10月萍乡市第二人民医院心血管内科收治的80例二甲双胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者，采用随机数字表法分为对照组（n=40，给予常规治疗+利拉鲁肽治疗）和联合组（n=40，在对照组基础上联合达格列净治疗）。比较两组血糖水平、心功能、临床疗效、炎症因子指标[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）]、胱抑素C（Cys C）和纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）及不良反应。结果：治疗后，两组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白均下降，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组左室射血分数均升高，联合组高于对照组，两组N末端脑钠肽前体均降低，联合组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，联合组心功能优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组总有效率为97.50%，高于对照组的80.00%，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组TNF-α、IL-6均降低，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组PAI-1均降低，且联合组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组Cys C比较，差异无统计学意义（P>0.05）；联合组不良反应总发生率为17.50%，对照组为12.50%，两组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：达格列净联合利拉鲁肽治疗二甲双胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者可提高血糖控制效果，改善心功能，提高临床疗效，降低炎症反应，且具有较高的安全性。

【关键词】 2型糖尿病 慢性心力衰竭 利拉鲁肽 达格列净

Clinical Observation of Combination Therapy of Dapagliflozin and Liraglutide in Patients with Diabetes Mellitus Type 2 Complicated with Chronic Heart Failure with Poor Hypoglycemic Effect of Metformin/LI Liang， LI Yan， ZHANG Yan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： 0-026

[Abstract] Objective： To explore the clinical value of combination therapy of Dapagliflozin and Liraglutide in patients with diabetes mellitus type 2 （T2DM） complicated with chronic heart failure （CHF） with poor hypoglycemic effect of Metformin. Method： A total of 80 patients with T2DM complicated with CHF with poor hypoglycemic effect of Metformin admitted to the Department of Cardiovascular Medicine of Pingxiang No.2 People's Hospital from January 2020 to October 2022 were selected and divided into control group （n=40， given conventional treatment + Liraglutide treatment） and combination group （n=40， combined with Dapagliflozin treatment on the basis of the control group） according to random number table method. Blood glucose level， cardiac function， clinical efficacy， inflammatory factors indexes [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）]， cystatin C （Cys C）， plasminogen activator inhibitor-1 （PAI-1） and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， fasting plasma glucose， 2 h postprandial blood glucose and glycosylated hemoglobin in both groups were decreased， and those in the combination group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the left ventricular ejection fraction of both groups were increased， and that in the combination group was higher than that in the control group， the N-terminal pro-brain natriuretic peptide of both groups were decreased， and that in the combination group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the heart function of the combination group was better than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the combination group was 97.50%， which was higher than 80.00% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， TNF-α and IL-6 were decreased in both groups， and those in the combination group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， PAI-1 was decreased in both groups， and PAI-1 in the combination group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no significant difference in Cys C between the two groups （P>0.05）. The total incidence of adverse reactions was 17.50% in the combination group and 12.50% in the control group， there was no statistical significance between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Dapagliflozin combined with Liraglutide in the treatment of patients T2DM complicated with CHF with poor hypoglycemic effect of Metformin can improve blood glucose control effect， improve cardiac function， improve clinical efficacy， reduce inflammatory reaction， and have a high safety.

[Key words] Diabetes mellitus type 2 Chronic heart failure Liraglutide Dapagliflozin

First-author's address： Department of Cardiovascular Medicine， Pingxiang No.2 People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.005

2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）属于终身性慢性疾病，是因胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗而造成的高血糖状态[1]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是因多种器质性或功能性心脏疾病导致的一系列临床综合征，其特点是心室收缩或舒张功能不全，其高危因素包括高血脂、冠心病、高血糖等[2]，与T2DM危险因素高度一致，这些危险因素相互影响、相互作用，导致T2DM、CHF共病[3]，故临床T2DM合并CHF患者治疗方案的选择至关重要。

T2DM患者临床常用的治疗药物包括胰岛素、二甲双胍等，主要作用为控制血糖、缓解临床症状、防止急性严重代谢紊乱及预防/延缓并发症发生发展，但对于T2DM合并CHF患者，还应考虑用药是否能改善心力衰竭，提高远期预后[4]。二甲双胍是T2DM防治指南建议使用的首选药物，但该药物有较严重的胃肠道反应，且T2DM患者存在个体差异性，故而血糖控制效果也存在一定差异，部分患者可能出现血糖控制不理想、后续治疗难以进行等问题；同时T2DM防治指南提出，若二甲双胍治疗效果不理想，则推荐二联药物治疗[5]。利拉鲁肽是一种新的胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，可发挥降低体重指数、改善胰岛素抵抗、保护心血管、减轻内脏脂肪、降低血压、减少水钠潴留的效果，进而改善T2DM患者心功能[6]。达格列净是一种具有高度选择性、可逆性的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂，不但能减少肾脏对葡萄糖的重吸收，刺激糖排泄，发挥降糖、降血压、减重的功效，还能降低心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）发生风险[7]。但关于达格列净对T2DM合并CHF患者的防治作用，以及控制CHF的发生、发展的相关文献尚不多见。基于此，本研究探究二甲双胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者应用达格列净、利拉鲁肽联合治疗的临床价值，现将有关情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2022年10月萍乡市第二人民医院心血管内科收治的80例二甲双胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者。（1）纳入标准：①满足T2DM诊断标准[5]；②病情稳定，意识清晰，配合度高；③纽约心脏病协会（New York heart association，NYHA）心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级[8]；④使用二甲双胍后无法有效控制血糖；⑤左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<50%；⑥近3个月内未使用糖皮质激素类药物。（2）排除标准：①急性心力衰竭；②呼吸衰竭、肝肾等重要脏器功能不全；③合并糖尿病急性并发症；④恶性肿瘤；⑤妊娠期、哺乳期；⑥格列净、利拉鲁肽药物过敏。采用随机数字表法将患者分为对照组（n=40）和联合组（n=40）。本研究经本院医学伦理委员会批准，且患者或患者家属知情同意本研究。

1.2 方法

常规治疗：两组均予常规降糖治疗及标准的抗心力衰竭治疗。（1）常规降糖治疗：阿卡波糖（生产厂家：杭州中美华东制药江东有限公司，批准文号：国藥准字H20150012，规格：50 mg）0.1 g/次，3次/d，饭前嚼服；重组人胰岛素注射液（生产厂家：通化东宝药业股份有限公司，批准文号：国药准字S20040045，规格：1 000 IU/10 mL），胰岛素日用量=（空腹血糖-5.6）mmol/L×0.6×体重（kg）/11.1；低糖、低盐饮食。（2）抗心力衰竭治疗：合理使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂[氯沙坦（生产厂家：扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，批准文号：国药准字H20133120，规格：100 mg）25～50 mg/d口服]、利尿剂[氯沙坦钾氢氯噻嗪片（生产厂家：北京双吉制药有限公司，批准文号：国药准字H20083666，规格：每片含氯沙坦钾50 mg和氢氯噻嗪12.5 mg）1～2 片/d口服]、β受体阻滞剂[酒石酸美托洛尔缓释片（生产厂家：江西南昌济生制药有限责任公司，批准文号：国药准字H10950118，规格：0.15 g）0.1～0.2 g/d口服]、血管

紧张素转换酶抑制剂{卡托普利[生产厂家：重庆科瑞制药（集团）有限公司，批准文号：国药准字H50020362，规格：25 mg]12.5～50.0 mg/d口服}、洋地黄{地高辛[生产厂家：上海玉瑞生物科技（安阳）药业有限公司，批准文号：国药准字H41022833，规格：0.25 mg]，0.125～0.5 mg/d口服}，合理休息。

对照组：予0.6 mg/d利拉鲁肽注射液[生产厂家：诺和诺德（中国）制药有限公司，批准文号：国药准字J20160037，规格：3 mL∶18 mg（预填充注射笔）]作为起始剂量皮下注射，依据患者血糖控制效果及耐受情况，1周后调整剂量为1.2 mg/d。

联合组：在对照组的基础上，予10 mg达格列净（生产厂家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注册证号：国药准字HJ20170119，规格：10 mg）晨间口服，1次/d。

1.3 观察指标及判定标准

（1）血糖：治疗前、治疗1个月后，使用GA-3型血糖仪（三诺）连续3 d监测患者空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和三餐餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PG），取平均值；晨間抽取患者空腹静脉血3～5 mL，使用由上海酶联公司提供的试剂盒用亲和层析法检测患者糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。（2）心功能：治疗前、治疗2周后，使用MPI-E型电致化学发光检测仪（瑞迈）检测N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平；使用DU8-M3全数字彩色多普勒超声诊断仪（瑞华）检测患者LVEF；依据文献[8]NYHA分级标准评价两组患者心功能。

（3）临床疗效：治疗1个月后，FPG与2 h PG每日检测1次，连续2周，取最后1次的数值，显效为

3.9 mmol/L

1.4 统计学处理

使用SPSS 20.0软件分析数据。用（x±s）表示计量资料，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用率（%）表示，行字2检验，等级资料行秩和检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组血糖水平比较

治疗前，两组FPG、2 h PG、HbA1c比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组FPG、2 h PG、HbA1c均下降，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组心功能比较

治疗前，两组LVEF、NT-proBNP、心功能分级比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组LVEF均升高，且联合组高于对照组，两组NT-proBNP均降低，且联合组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后联合组心功能优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3、4。

2.4 两组临床疗效比较

联合组总有效率为97.50%，高于对照组的80.00%（字2=6.135，P=0.013），见表5。

2.5 两组炎症因子指标比较

治疗前，两组TNF-α、IL-6比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组TNF-α、IL-6均降低，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表6。

2.6 两组Cys C和PAI-1比较

治疗前，两组Cys C、PAI-1比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组PAI-1均降低，且联合组低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后，两组Cys C比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

2.7 两组不良反应发生情况比较

联合组不良反应总发生率为17.50%，高于对照组的12.50%，但两组比较，差异无统计学意义（字2=0.392，P=0.531），见表8。

3 讨论

T2DM已逐渐成为全球范围内最主要的慢性非传染性疾病，成年人发病人数已超过4.5亿[9]。CHF是各种心脏结构或心脏功能性疾病的终末期，临床提出的“金三角”治疗方案虽能一定程度地控制疾病进展，但有研究指出其5年存活率不足50%[10]。彭可玲等[11]研究结果表明，T2DM患者高糖状态与微血管病变可影响心室重构，促进CHF的发生与发展，同时，CHF也是T2DM的主要死亡原因，T2DM与CHF容易呈共病状态。Seferovi?等[12]研究结果表明，T2DM合并CHF患者远期预后较差，平均存活时间仅为4年，因此，在选择降糖治疗方案时，不仅要考虑药物的控糖能力，还应该考虑药物对心力衰竭、CVD风险的控制能力，以提高T2DM合并CHF患者远期预后。自1980年至今，T2DM治疗药物从仅有的双胍类、磺脲类、人胰岛素类，逐渐发展增加了GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、糖苷酶抑制剂等多类药物。不过，二甲双胍至今仍属于T2DM的首选药物，其可以提高组织细胞的糖利用率，抑制肝、肾的糖原异生，发挥降低血糖及胰岛素抵抗作用的效果，但部分患者使用二甲双胍疗效欠佳[13]。故而对使用二甲双胍疗效欠佳的T2DM合并CHF患者而言，如何选用及优化联合用药方案是至关重要的，值得进一步研究探索。

利拉鲁肽不仅能增加机体对胰岛素的敏感性，而且还可以促进胰岛β细胞的繁殖，抑制其凋亡，发挥出高效的降糖能力，同时，利拉鲁肽还能发挥出减轻患者体重，降低低血糖发生风险的优势[14]。利拉鲁肽在治疗T2DM合并CHF中，临床疗效及安全性得到了国内外学者的验证。Arturi等[15]研究结果表明，利拉鲁肽可通过减重、改善胰岛素抵抗、降低血压、减轻内脏脂肪、减少水钠潴留，提高糖尿病患者的心功能。冯红云等[16]研究结果表明，利拉鲁肽可明显改善T2DM合并CHF患者心功能。

本研究中，联合组联合应用达格列净、利拉鲁肽治疗后发现，其FPG、2 h PG、HbA1c、NT-proBNP均低于对照组，LVEF、总有效率均高于对照组，心功能优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），说明达格列净联合利拉鲁肽治疗二甲双胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者可提高血糖控制效果，改善心功能，提高临床疗效。达格列净属于非胰岛素依赖性降糖药，通过减少肾小管对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，促进尿糖排泄，从而达到降糖的目的。钟斌理等[17]研究结果显示，达格列净不仅具有降糖的作用，还具有保护心血管的作用，对肾脏也有一定的保护作用。达格列净保护心血管的机制如下：（1）达格列净可有效地降低体内的间质液，减少血浆容量消耗量，避免低灌注现象的发生，从而预防肾功能恶化，对预防心力衰竭发生有积极作用。其次，相较于利尿剂而言，使用达格列净在电解质紊乱、肾功能减退、神经激素激活等不良反应方面都有很明显的优越性。（2）在T2DM合并CHF患者中，达格列净同样有利于逆转心室重构。Verma等[18]研究发现，达格列净治疗6个月后，其左心室质量指数显著下降，舒张功能明显增强。Brown等[19]研究发现，在T2DM左心肥大患者中，达格列净对其左心室质量有明显的改善作用，提示达格列净能逆转心室重构。（3）达格列净可以通过直接影响心肌能量代谢产生，减轻心肌氧化应激反应。在T2DM和CHF患者中，钠氢交换器-1（NHE-1）活性明显增高，达格列净可通过对NHE-1受体的抑制作用，防止心肌细胞钙超载。此外，达格列净还具有抑制心脏纤维化，改善体内脂肪因子分泌、血管内皮功能，控制高血压水平，以及预防动脉硬化等功能，从而發挥抗心力衰竭作用。

研究发现，高血糖状态、胰岛素抵抗、糖脂代谢障碍等都会影响体内纤溶与抗纤溶过程的动态平衡，同时也可促使炎症因子的生成，导致T2DM患者长期处于微炎症状态，显著提高T2DM患者CVD的发生风险[20]。TNF-α属于炎症反应指标，其与胰岛素抵抗密切相关，TNF-α可促进内皮细胞的通透性，此外还可调节其他组织的代谢活性。田功等[21]研究发现，TNF-α可抑制纤溶酶原激活物的表达，并能促进PAI-1的表达。IL-6可以趋化白细胞活化，并刺激溶酶体酶等分泌，从而促使白细胞大量聚集于血管内皮组织表面，同时刺激促炎因子的产生，并激活机体的免疫应答反应，进而导致内皮细胞和组织受损，并促进PAI-1的分泌[22]。而PAI-1是一项重要的CVD发生预测因子，其水平的升高可抑制局部纤溶作用，降低纤维蛋白的降解，导致血管基底膜厚度增加，从而引起血管内皮受损，最终可诱发T2DM患者发生CVD[23]。Cys C是一项反映血管早期损伤的指标，与CVD有密切的联系，其水平升高会提高血管脆性，降低纤维胶原含量，破坏血管平滑肌细胞结构，进而引起动脉粥样硬化；此外，Cys C分泌紊乱，会导致抗衡组织蛋白酶作用障碍，导致半胱氨酸蛋白酶在损伤血管部位的高水平表达，加速动脉粥样硬化进程[24]。本研究进一步分析发现，治疗后，两组TNF-α、IL-6、PAI-1均降低，且联合组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），说明达格列净联合利拉鲁肽治疗二甲双胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者够明显减轻炎症反应，改善血管内皮功能。但Cys C同组治疗前后及治疗后两组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），可能是因为Cys C与肾功能同样密切相关，而本次纳入的研究对象肾功能均正常。达格列净其降低血糖的作用与胰岛β细胞功能无关，且与利拉鲁肽的降糖作用靶点存在一定差异，联合使用可发挥协同作用，使降糖效果提高，从而有利于减轻由于高血糖状态所导致的血管内皮损伤。此外，达格列净能提高身体的热能消耗量，有助于T2DM患者减轻体重，进而减少炎症细胞因子的释放，同时改善因其引起的内皮损伤，最终改善心功能、降低CVD发生风险[25]。

最后，本研究发现，治疗后，联合组不良反应总发生率为17.50%，略高于对照组的12.50%，但比较差异并无统计学意义（P>0.05），说明达格列净联合利拉鲁肽治疗二甲双胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者具有较高的安全性。两组患者的不良反应主要是胃肠道反应，可能与利拉鲁肽属于GLP-1受体激动剂有关，GLP-1是一种由小肠黏膜L细胞产生的肠促胰岛素，不良反应主要为恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应[26]。本次研究中出现的胃肠道不良反应患者均可耐受，且但通过止吐、止泻等对症处理后，症状均消失。

综上所述，达格列净联合利拉鲁肽治疗二甲双胍降糖效果欠佳的T2DM合并CHF患者可提高血糖控制效果，改善心功能，提高临床疗效，降低炎症反应，且具有较高的安全性。

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（收稿日期：2023-05-05） （本文编辑：陈韵）