压力反应性指数在颅脑损伤中的研究进展

王诗秋 韩志桐 孙鹏 张生茂 韩金 熊佳宝 张彦娜 张瑞剑

【摘要】本文对颅内压（ICP）监测的意义进行了全面回顾和分析，包括压力反应性指数的发现、测量方法、优点和局限性，以及压力反应性指数的衍生参数及其影响患者预后的机制。用于确定压力反应性指数的方法分为侵入性和非侵入性的方法。压力反应性指数可以帮助评估患者的预后，计算最佳的脑灌注值，并提高受损大脑的耐受性。此外，其衍生参数在评估颅脑损伤患者的预后上也有良好的表现。本文详细介绍了压力反应性指数的研究进展。

【关键词】颅脑损伤；颅内压监测；压力反应性指数；脑灌注压

【中图分类号】R651【文献标志码】A【文章编号】16727770（2024）02022305

Research progress of pressure reactivity index in head injury WANG Shiqiu， HAN Zhitong， SUN Peng， et al. Inner Mongolia University of Science and Technology， Baotou Medical College， Baotou 014040， China

Corresponding author： ZHANG Ruijian

Abstract： This article provides a comprehensive review and analysis of the significance of intracranial pressure（ICP） monitoring， including the discovery of pressure reactivity index， its measurement methods， advantages， and limitations， as well as the derived parameters of pressure reactivity index and its mechanism in affecting patient prognosis. The methods used to determine pressure reactivity index are classified into invasive and noninvasive approaches. The pressure reactivity index can aid in evaluating patient outcomes， calculating optimal brain perfusion values， and enhancing the tolerance of damaged brains. Furthermore， its derived parameters also perform well in assessing the prognosis of patients with head injury. This article details the progress of pressure reactivity index in head injury.

Key words： head injury; intracranial pressure monitoring; pressure reactivity index; cerebral perfusion pressure

随着经济及科技的发展，创伤性颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）发生率逐年增加，颅脑损伤致死、致残率极高，尤其中重度颅脑损伤病死率高达20%～50%，是临床上致残和致死的主要原因，对个人、家庭乃至整个社会都产生了严重的危害，所以应给予高度重视［1］。脑组织在受损后会发生水肿，但因颅骨的限制，导致颅内压力急剧升高，严重可致脑疝发生，严重威胁TBI患者预后。所以目前临床上广泛应用颅内压（intracranial pressure，ICP）监测来指导TBI患者临床治疗，改善患者预后［2］。尽管ICP监测在改善TBI患者的预后上发挥了重要的作用，但过去几十年中度甚至重度TBI患者死亡率仍保持相对不变，这可能是因为大脑自动调节（cerebral autoregulation，CA）受损造成的，所以对CA的研究显得尤为重要［3］。由此ICP的衍生参数—压力反应性指数（pressure reactivity index，PRx）进入了人们的视线，大量研究表明PRx可用于间接监测动态脑血流调节，并在预测TBI患者死亡率及预后上发挥着重要作用［4］。

1PRx的发现

脑血管反應性是大脑自动调节的一种替代措施，机体通过使血管张力发生变化，对系统血压变化做出改变，以此来维持恒定的脑血流量［5］，而PRx即为量化脑血管反应性的动态指标，临床上可根据该指标评估脑血流量调节的状态［4］。1994年，Erhard和Randal博士在International Conference on Recent Advances on Neurotraumatology会议中首次提出可以观察平均动脉压（arterial blood pressure，ABP）和ICP的缓慢变化来评估TBI患者大脑的自动调节水平，于是1995年Marek教授等受此启发后运行重症监护仪（Intensive Care Monitor，ICM）软件［6］，计算慢波ABP和ICP之间的Pearson相关性获得移动相关系数，并将其命名为压力反应性指数［7］。在随后的研究中，Luzius教授及他的团队发现PRx能够反映脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）和脑血流量（脑血流量，CBF）之间的关系［8］。TBI是一种神经病理状态，大脑自动调节能力受损，它有助于检测即将出现的脑灌注不足及评估TBI患者预后，其持续评估有助于神经重症监护管理［9］。基于此，科研工作者开始进一步深入研究PRx，并获得了巨大成就。

2测定PRx值的方法

由于PRx是ICP的衍生参数，PRx是通过计算患者ABP和ICP的相对变化而得出的，所以想要测定PRx，就必须先测定ICP，而测定ICP的方法有如下几种。临床上常规测定患者ICP的方法为颅内压探头植入术，该术式分为两种：一种为脑实质内ICP监测，即在患者颅骨上钻孔，将颅内压的探头置入硬脑膜外或软脑膜下或脑组织内，进行颅内压监测；一种为脑室内ICP监测，即将颅内压探头插入患者脑室进行颅内压监测［10］。同时植入有创动脉压监测装置，并根据慢波ABP和ICP之间的Pearson相关性计算PRx。

2.1非侵入法估计脑血管反应性PRx虽然可以作为独立因素预测患者的预后，但由于它需要行有创ICP监测手术，这一点限制了它的推广及发展，许多有严重非创伤性神经损伤风险的患者沒有或不能使用ICP监测仪，如接受体外循环的患者和有发生脑室出血和脑室周围白质软化风险的早产儿［11］。于是研究者们着手研究能否通过非侵入性方法测量PRx。

2.2近红外反射光谱法Jennifer博士及他的团队通过使用近红外反射光谱（nearinfrared reflectance spectroscopy，NIRS）监测反射弧中的相对血红蛋白的变化趋势，创建了一个以近红外为基础的血管反应性监测指标血红蛋白体积指数（hemoglobin volume index，HVx）。为了验证HVx的作用，Jennifer博士及他的团队先假设HVx与PRx有很强的相关性，并通过NIRS连续测量诱导性脑水肿猪模型中脑血管自动调节的下限，并同时在ABP低于自动调节下限时测量猪模型的ICP和ABP来对比二者的关系。最终发现在动物实验中，HVx可作为替代PRx的良好非侵入监测指标［11］。但HVx仅描述基于NIRS的监视器光极之间的红外光反射路径中的脉管系统，PRx来源于ICP的全局测量，可能受到所有脑血管活动的影响。那么在受到创伤后，在受伤的脑组织和未受伤的脑组织上获得的HVx是否不同，如果是，这些区域指数中的哪一个接近全局PRx，哪一个可用于指导治疗以获得最佳结局？仍是亟待解决的问题。另外，这项研究是在动物模型上进行的，结果能否适用于人仍存在疑问，所以Zweifel等［12］为验证这一结论用红外光谱仪对诊断为闭合性颅脑损伤的40例患者进行前瞻性研究发现，近红外光谱可用于监测患者的ICP慢波，并且THx与PRx有显著相关。这一结果为无创脑血管反应性的评估提供了思路。

2.3无创彩色多普勒超声法有了近红外光谱法测定PRx的理论基础，Frederick及其团队又提出了能否用无创彩色多普勒超声（transcranial doppler，TCD）来估计PRx的设想，该研究团队对347例TBI患者进行研究，应用自回归积分移动平均（autoregressive integrative moving average，ARIM）模型和线性混合效应（inear mixed effects，LEM）模型来测定收缩流量指数和平均流量指数，然后通过这两个指标得出估计的PRx值，并将估计的PRx值与测量的PRx值相比较，最终发现观测值和估计值之间有最佳相关性，这意味着未来有希望通过非侵入性手段估计“金标准”PRx。但他们的模型得出的结果仍存在偏移，能否应用于临床，还需要大量的TBI患者来进行验证［13］。

3PRx的优点

3.1可评估患者预后从理论上讲，如果脑血管对压力变化的反应性是完整的，ABP的增加将导致血管收缩，脑血容量减少，颅内压降低，前提是脑顺应性低。如果血管无反应性，则ABP升高将导致脑血容量增加，从而导致ICP增加［7］。进一步研究发现，PRx为负值表明正常的脑血管反应性，但当其为正值则表示脑血管反应性受损［14］。Czosnyka等［7］在1997年通过对82例诊断为颅脑损伤的、平均格拉斯哥昏迷指数评分（Glasgow coma score，GCS）为6分的患者进行为期十年的调查研究发现，PRx可用于反映整体的脑血管调节能力，当CPP下降时，PRx迅速发生改变；且通过分析患者PRx与预后的关系时发现，在这十年中，平均PRx阈值大约为+0.2，若PRx值＞+0.2则患者预后不良的可能性较大，若PRx值＜0.2则患者预后良好的可能性较大，这意味着PRx对评估颅脑损伤患者预后有重要意义。Yang等［15］回顾性分析了53例高血压脑出血的患者发现，平均PRx、CPP、ICP均可预测患者预后，但这些指标中PRx的预测价值最高。PRx的发现，实现了在ICP和CPP的基础上更进一层的监测，以此更好地评估患者脑血管的调节能力，评估TBI患者的预后。

3.2确定TBI患者的最佳CPPPRx作为全球优势指标之一，不仅可以反映血管反应性，还能反映脑血管自我调节能力的丧失程度。PRx值最有价值的范围为1到+1，当PRx值为负值或0时，表示正常反应性血管，当PRx为正时则表示受损反应性血管，且PRx已经被证明可随CPP的变化而发生变化。在此理论基础上，Steiner等［16］通过PRx计算出了最佳CPP值（optimal CPP，CPPopt），即患者PRx值最低时所对应的CPP值为CPPopt；在2002年通过对144例头部损伤患者的研究发现，预后良好组的患者CPPopt值明显低于预后不良组患者的CPPopt值；该结论意味着一个患者的CPPopt值可用于评估他的预后。但该结论中的CPPopt是由记录数据后将数据进行回顾性分析计算得出的，所以能否对患者进行前瞻性干预治疗方面仍存在缺陷。为弥补这一缺陷，Aries等［17］通过对372例TBI患者进行研究发现，过低的CPP和过高的CPP都与较差的脑血管压力反应相关，并且低于平均最佳水平的CPP比高于平均最佳水平的CPP对患者大脑压力反应性的损害更大。不仅如此，研究还发现压力低于最佳CPP时TBI患者的死亡率增加，而压力高于最佳CPP时TBI患者的严重残疾率会增加，当患者CPP接近最佳CPP时，患者良好和中度残疾的比例显著且达到峰值。以上研究都表明，PRx不仅可用于单独预测患者预后，并且还可以通过PRx计算出最佳CPP来预测患者的结局。

3.3PRx的衍生参数预测患者的预后

3.3.1长PRx长PRx（Long PRx， LPRx）反映了ABP及ICP在0.000 8～0.008 Hz的范围内的缓慢变化，又叫做低频PRx。SánchezPorras等［18］通过对29例TBI患者研究发现，LPRx可能与TBI患者6个月预后相关。但Riemann等［19］发现LPRx和PRx预测患者预后不良的能力比预测患者死亡的能力差，而LPRx/PRx则在预测严重TBI患者预后中成绩显著。其后，Lang等［20］又通过对224名TBI患者研究发现其死亡率与高平均LPRx显著相关，所以LPRx也可以作为预测患者死亡独立因子，并且LPRx也可用于计算患者CPPopt，其效果不亚于PRx，但遗憾的是LPRx评估TBI患者预后的能力比PRx弱，因此限制了LPRx的发展［21］。即便如此，LPRx也为评估大脑自动调节能力和预后提供了新的思路。

3.3.2超低频PRxLPRx的出现给Paolo博士及其团队提供了灵感，由此他们提出了超低频PRx（ultralowfrequency PRx， ULPRx），研究中发现ULPRx具有足够的分辨率，也能够预测TBI患者的预后，且其阈值0和+0.25与TBI患者12个月的死亡率密切相关［22］。但其能否用于指导临床治疗，仍需要大量的临床研究来证明。

3.3.3PRx5515PRx虽然被证实是预测TBI患者预后的独立因素，但在其时间演变上研究较少，为了弥补这一缺陷，PRx5515由此诞生，它分析的是周期55秒至15秒的慢波，PRx5515的发现使该指数在时间上的稳定性得以完善。Güiza等名号对362例TBI患者进行研究发现，因PRx5515在时间演变上的优势使之在预测患者临床结果时表现出比PRx更强的相关性，且PRx5515在蛛网膜下腔出血和颅内高压的患者中均表现卓越［23］。

3.4PRx提高受损大脑对ICP的耐受程度Kurland等［24］通过对259例严重TBI患者研究发现，其ICP耐受性与患者年龄和血管压力自动调节能力有关，高ICP或低ICP时患者受损的大脑可耐受的时间更短。但在脑血管压力反应性保存的情况下，受损的大脑可耐受更大程度和持续时间更长的高ICP或低CPP损伤。这一研究结果证明，若能保存患者的脑血管压力反应性，则可减少患者大脑损伤程度，改善患者预后。

4PRx影响患者预后的机制

TBI患者脑血管压力反应受损后影响患者预后的机制尚未完全明确，在动物模型的实验中发现脑组织损伤时，损伤中心和周围区域的脑血管反应即使没有明显结构性血管损伤，也会损伤微血管功能［25］。Mathieu等［26］为了探索急性TBI患者PRx与创伤性病变进展之间的关系，通过对50例TBI患者的研究发现，此类患者脑血管反应性的受损程度与挫伤周围水肿进展之间存在显著相关性。但这仍需要大量的前瞻性实验来进一步重新评估，尽管如此，该实验结果也为研究PRx影响患者预后的机制提供了理论思路。

5PRx的缺点

当然PRx也存在着其缺点，这可能影响了它在临床上的应用。PRx是通过ABP和ICP计算而得出，但如果记录不到相关慢波，则PRx不能发挥其作用，但这种情况很少出现，并不会对PRx在临床上的应用造成太大的影响［4］。PRx的计算复杂，但其可靠程度的提高空间有限［27］。有研究发现PRx值的测量方法并未统一，不同方法得到的结果相差甚远［4］。最佳CPP需要大范围的CPP变化来计算，这导致固定的、相对较短的数据周期无法得到可靠的最佳CPP值，但最近研发出一种可变数据周期的方法，可能有助于攻克这一问题［28］。PRx的计算容易受到伪影的影响，但伪影对PRx的影响是可变的，这取决于伪影的形状、持续时间和在一个或两个信号中的存在情况。其中最常见的伪影（快速脉冲）对计算PRx的影响并不显著，但如果ABP和ICP两个信号中存在的伪影，将会使PRx值显著变化，这一影响可能会使临床医师的临床治疗决策发生重大偏差，导致严重后果。所以在测算PRx之前需要仔细去除伪影，这可能会增加数据采集的负担［29］。在治疗患者颅内高压的措施日渐完善的情况下，Donnelly等对25年间1 125例患者进行回顾性分析发现，PRx值不随治疗措施的加强而改变［30］。而且Zeiler等［31］通过对246例患者的研究发现，PRx与总颅内高压治疗强度相对独立，即总颅内高压治疗强度与患者每日PRx的变化无关，这意味着需要进一步研究脑血管压力受损的机制，并对症治疗，以加强患者对生理损伤的修复能力，并达到改善患者预后的目的。

6PRx的调节因素

PRx作为动态地反映脑血管反应性的指标，研究发现年龄和性别是中度/重度TBI后脑血管反应的潜在调节因素［5］。Zeiler等［32］通过对165例患者的研究注意到，平均PRx值高于零的患者平均年龄高于51.4岁，而平均PRx数值低于零的患者平均年龄为41.4岁，且老年患者往往因脑血管反应性受损严重而导致预后更差。而这一结果产生的原因可能是衰老过程和淀粉样蛋白物质的积累、慢性炎症和受损的神经元修复机制，导致脑血管系统失去弹性及其完整性，从而引起脑血管反应性的下降［33］。Batson等［5］通过对469例患者的研究发现，PRx与性别有显著相关性，其中女性与PRx显著相关；在2006年的研究表明，基于平均年龄为34岁，相对年轻的女性的PRx值更低；而他们2008年的研究表明，50岁以下女性的PRx比同年龄组的男性低，这可能是因为女性在生殖年龄可以免受炎症的影响，并受益于雌激素甚至孕激素的保护性血管舒张作用［34］；然而，他们在老年时会失去这些有利因素的保护。有充分的证据表明，循环雌激素水平对大脑血管系统有影响，从而促进大脑血管舒张剂前列腺素I2的释放。相反，在低雌激素状态下观察到，就像男性的情况一样，血栓素A2占主导地位，可导致脑血管收缩和伴随效应。从临床TBI模型中可以明顯看出，黄体酮具有神经保护作用，在动物中外源性补充可减少神经元损失，改善神经生理学和功能结果［3536］。

7總结

根据门罗凯利颅内压学说，当颅内间隙保持不变，脑代偿机制完全破坏时，颅内体积的小幅增加可能导致ICP显著增加，从而导致CPP和CBF降低，以及脑组织的继发性损伤。因此增加颅内代偿能力对于指导TBI患者的预后至关重要。目前ICP监测广泛应用于TBI患者的临床治疗，但由于数据分析方法的不足，使ICP局限于平均ICP，如果因其他因素导致平均ICP出现错误，可能会延误临床治疗［15］。所以多参数一起使用可更好地分析疾病、指导治疗和预测预后［15］。

PRx是通过ABP与ICP计算而得出的指标，主要用于动态评估脑血的自主调节能力，PRx值也可以指示疾病的严重程度，并且PRx在预测死亡方面比单独的ICP阈值更可靠［37］。虽然PRx及其衍生指标均被证实可以应用于评估患者预后，也有研究对PRx的机制进行了猜测，但仍需大量证据去证实。并且，PRx在国内的应用并不十分广泛，这可能是因为PRx对TBI患者的治疗效果并不十分显著。现有研究表明，目前TBI患者的治疗强度并不能改善受损的脑血管反应性［31］，这一结果将促进对PRx所涉及的蛋白质生物标志物与基因图谱整合的分子机制的研究［31］，以确定驱动脑血管反应性受损的潜在机制。并通过大量多中心临床数据的分析来明确治疗强度及各种指标对PRx的影响，从而达到改善TBI患者的预后。

此外，PRx的衍生参数虽在现有的研究表明有预测TBI患者预后的能力，但对于它们的相关描述较少，尚不能完全确定这些指数将在自动调节评估的整体方案中的位置。而且对PRx及PRx的衍生参数目前大部分的研究都在一小部分患者中进行，有必要对更大的人群甚至多中心联合进行验证性研究。

最后，对PRx的监测金标准仍是通过侵入性ICP监测及有创动脉压监测计算得出的，这可能限制了PRx的临床应用，虽然目前有研究者着力于通过非侵入性方法来估计PRx，但仍存在缺陷。随着医疗水平发展，人们对各种指标的监测可能会更倾向于无创监测，所以非侵入性方法可能会成为未来研究的热点。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

［参 考  文  献］

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