基于Apriori算法与因子分析探讨帕金森病的中医药用药规律

2024-04-29刘煜李鸣杨琼杨春娣

中西医结合心脑血管病杂志 2024年3期

刘煜李鸣杨琼杨春娣

摘要目的：运用复杂网络分析中医药治疗帕金森病用药的相互关系。方法：收集中医药方剂治疗帕金森病的相关文献，建立中药数据库，采用SPSS软件进行复杂网络分析探讨各药物相互关系。结果：中医药治疗帕金森病高频用药排名居前6位为白芍、熟地黄、当归、甘草、钩藤、天麻，并对其进行聚类分析及因子分析，得出7类组方和11类公因子。运用关联规则分析得出中药用药以白芍-熟地黄核心药对进行加减。结论：中医药治疗帕金森病常以滋阴养血为主要原则，平肝息风、化痰散结、开窍醒神等为常用治疗方法，其核心药对为白芍-熟地黄。

关键词帕金森病；震颤麻痹；聚类分析；关联分析；复杂网络；用药规律

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.008

Medication Rules of TCM for Parkinson′s Disease Based on Apriori Algorithm and Factor Analysis

LIU Yu， LI Ming， YANG Qiong， YANG Chundi

Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Wuhan 430061， Hubei， China

Corresponding Author LI Ming， E-mail： 385579@qq.com

Abstract Objective：To analyze the

medicntion rule of traditional Chinese medicine（TCM） for the treatment of Parkinson′s disease.Methods：The literature on the treatment of Parkinson′s disease by TCM prescription was collected to esfa blish the TCM database，and the relationship between the drugs was discussed by SPSS software through complex network analysis.Results：The top 5 high-frequency drugs were radix paeoniae alba，prepared rehmannia root，Angelica sinensis，liquorice，uncaria，gastrodia elata.The cluster analysis and factor analysis were carried out，and 7 types of prescriptions and 11 types of common factors were obtained.Association rule analysis showed that radix paeoniae alba and prepared rehmannia root were the core drug pairs.Conclusion：The main principle of TCM for treatment of Parkinson′s disease is nourishing Yin and nourishing blood，and the common treatment methods are calming liver and calming wind，resolving phlegm and dispersing nodules，inducing resuscitation.The core drug pair is radix paeoniae alba and prepared rehmannia root.

KeywordsParkinson′s disease; tremor palsy; clustering analysis; correlation analysis; complex networks; medication rule

基金项目湖北省自然科学基金重点项目（No.2015CFA089）

作者单位 1.湖北省中医院（武汉430061）；2湖北中医药大学

通讯作者李鸣，E-mail：385579@qq.com

引用信息刘煜，李鸣，杨琼，等.基于Apriori算法与因子分析探讨帕金森病的中医药用药规律［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（3）：445-451.

帕金森病（Parkinson′s disease，PD），又名震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征^［1^］。作为最常见的神经退行性疾病之一，帕金森病的患病率占全球人口的0.2%^［2^-3^］。帕金森病主要由中脑实质性黑质多巴胺能神经元和神经元路易体发育的变性或病理生理损失引起的，这与其他因素有关，如衰老、家族史、环境化学物质和农药暴露^［⁴^］。帕金森病的复杂性带来了临床挑战，包括早期难以做出明确诊断、后期难以处理以及没有任何治疗可以减缓神经退行性病变的进展。正因如此，该病不仅影响到病人的身心健康，还给社会及家庭带来了严重的经济负担^［5^］。在帕金森病的临床治疗上，西医治疗常以多巴胺能药物与抗胆碱能药为主，但仅可缓解轻、中度帕金森病病人锥体外系症状及体征，对重度病人疗效欠佳，且药物半衰期长，短期内不能及时控制相关症状。中医学者经过长期临床研究和反复摸索，对帕金森病的中医诊疗提供了不少思路及经验^［6^］。中医学将帕金森病归纳在“颤证”病证范畴。该病病位在脑，累及肝、脾、肾三脏。目前，在医学研究领域中，复杂网络作为一种以网络化建模研究复杂现象的分析方法已经受到广泛的应用^［⁷^］。因此，本研究采用复杂网络分析探讨药物之间的相关性，并总结中医药治疗帕金森病的核心用药，分析其规律及机制。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索中国知网（CNKI）、万方数据服务平台、维普数据库、PubMed数据库2001年1月—2021年9月中医药治疗帕金森病的研究文献，并将获取文献依次录入NoteExpress文献管理系统进行查重分析和采集题录，删除不符合类型要求文献。最后严格按照纳入与排除标准筛选文献，建立有效数据库。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：1）中医药治疗帕金森病相关名老中医验案、病案分析、随机对照试验等具有临床疗效的已发表文献；2）文献中方剂药物组成及用药剂量明确；3）中药治疗方式以口服为主；4）文献中单组病例数不少于40例。排除标准：1）动物实验类、综述类、细胞实验类文献；2）文献中含有相似方剂或重复的文献；3）文献中含有其原发病及并发症或帕金森综合征相关文献；4）治疗方法联合其他辅助疗法（如针灸、西药、推拿等）；5）单味中药或中药提取物；6）治疗方剂组成及剂量模糊。

1.3 建立数据库

将经过初筛的41篇文献中涉及方药录入Excel 2010表格中，建立帕金森病中药数据库，纵轴记录文献标题与方剂名称，横轴记录各方剂中单味中药名称。药物名称均参照全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材《中药学》^［8^］和《中国药典》（2015版）^［9^］进行规范，数据录入并进行核对。

1.4 数据分析

运用统计软件依次对Excel 2010数据库中有效数据进行频数分析、聚类分析、因子分析、关联规则分析。频数、聚类、因子分析均在SPSS Statistics 21软件中完成，关联规则分析采用Apriori算法在SPSS Modeler 14.1软件中完成，并根据药物的关联性构建关联复杂网络图。

2 结果

2.1 频数分析

将符合要求文献中的中药进行整合排序，总计93味药，使用频次共459次。使用频次≥5次的药物有32种，频率较高的药物有白芍、熟地黄、当归、甘草、钩藤、天麻。详见表1。

2.2 聚类分析

基于频数分析，对频次≥5次的中药进行聚类分析，构建聚类树状图。根据专业方法与临床经验将其分类。聚类一：白芍、熟地黄；聚类二：当归、甘草；聚类三：钩藤；聚类四：天麻、全蝎；聚类五：山茱萸、何首乌、肉苁蓉；聚类六：生地黄；聚类七：牛膝、龙骨、牡蛎、龟甲、川芎、桑寄生、杜仲、山药、鳖甲、石菖蒲、丹参、天南星、僵蚕、枸杞、茯苓、黄芪、半夏、人参、葛根、地龙、白术。详见图1。

2.3 因子分析

经过频数分析和聚类分析后，再次对频次≥5次的中药进行因子分析。按照统计分析流程，首先，对数据进行KMO检验和Bartlett检验，得出KMO值0.276，Bartlett的球形度检验P＜0.001，提取符合进行因子分析的要求，提取方法为主成分，旋转法采用具有 Kaiser标准化的正交旋转法，旋转在 14 次迭代后收敛。按方差最大正交旋转法提取公因子，旋转在14次迭代后收敛。最终共提取11个公因子（载荷系数＞0.5），累计贡献率75.465%，并以公因子主成分生成碎石图。其公因子依次为F1：白术、人参、黄芪、当归、茯苓、半夏；F2：全蝎、天麻、地龙；F3：半夏、龙骨、牡蛎；F4：牛膝、杜仲、桑寄生；F5：枸杞、僵蚕、天南星；F6：钩藤；F7：白芍、山茱萸；F8：丹参、龟甲；F9：山药、肉苁蓉、何首乌；F10：鳖甲；F11：石菖蒲、川芎。详见表2及图2。

2.4 关联规则分析

运用SPSS Modeler 14.1软件对93味中药进行关联规则分析，设置最小置信度为80%，最小支持度为20%。分析结果可知，二药关联和三药关联中，最大置信度为100%，最大支持度48.78%。详见表3、表4。其中白芍-熟地黄、白芍-当归、白芍-甘草关联性较好。从复杂网络分析看出，关联性越强的两药连线越粗，根据各药物的联系，白芍可能是治疗帕金森病的核心药物，并在此基础上进行加减配伍。另外，还发现中药关联环，如白芍-熟地黄-天麻-钩藤、白芍-熟地黄-当归-山茱萸等。详见图3、图4。

3 讨论

中医学认为“颤证”为本虚标实之证，本虚为肝肾亏虚，阴精气血不足，标实为风、痰、瘀毒阻滞，当以标本兼顾，扶正祛邪治则主之^［10^］。从频数分析结果中得出，使用频次≥5次的中药以补益药为主，而排名居前6位的中药分别是白芍、熟地黄、当归、甘草、钩藤、天麻。其中前3位的白芍、熟地黄、当归均为滋阴养血之品，与本病基本病机不谋而合。白芍归肝、脾二经，有养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳之功效；熟地黄入肝、肾二经，擅补血养阴，填精益髓，能治肝肾阴虚诸症；当归能入肝、心、脾三经，以补血调经，活血养血主之，善调血虚诸症；甘草性味甘平，善补脾益气，缓急止痛之功，与白芍同用，酸甘化阴，加大养血敛阴之力；钩藤归肝、心包二经，擅长清热平肝，息风定惊；天麻入肝经，善平肝阳，息肝风，常与钩藤并用，主治肝阳风动之证。由此可见，治疗帕金森病当以补益肝肾治其本，祛风止痉治其标。

从现代药理研究中发现，白芍中所含成分芍药苷具有减缓帕金森病病程进展，减少神经元凋亡，保护神经细胞的作用，其机制可能与保护多巴胺能神经元，调节6-羟多巴、腺苷A1受体（ADORA1）、酸敏感离子通道（ASICs）的活性和相关蛋白的表达有关^［11^］。熟地黄中所含的豆甾醇是治疗帕金森病的主要有效成分，其成分可能通过大脑血流屏障，抑制氧化应激反应，提高线粒体跨膜电位和ATP量，从而减轻帕金森病神经元变性^［12^］。经实验研究发现，当归中主要含阿魏酸和当归多糖成分，其具有治疗帕金森病的作用，其成分机制可能通过激活细胞沉默调节蛋白（SIRT）1、抑制6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导神经细胞（PC12）的细胞凋亡而发生^［13^］。甘草为中药方剂中常用药，有抗肿瘤、抗氧化、防治心脑血管疾病的作用^［¹⁴^］。有研究显示，甘草中的甘草总黄酮能提高组织细胞中超氧化物歧化酶（SOD）水平，清除自由基，起到抗氧化应激的作用^［15^］，且其成分甘草素还可以发挥抗酸，缓解平缓肌痉挛的效果^［¹⁵^］。天麻钩藤作为治疗肝阳上亢证常用对药，其天麻中所含成分天麻素具有抗氧化，保护多巴胺能神经元，改善帕金森病运动障碍症状的作用^［16^］，钩藤提取物亦有抗氧化、清除自由基、抑制炎症的作用^［¹⁷^］，其中成分异钩藤碱可通过调节黑质酪氨酸羟化酶的表达，从而减轻多巴胺能神经元的损伤^［¹⁸^］。

聚类分析是一种按其相似性进行分类归聚统计方法，从聚类结果来看，第一类白芍、熟地黄为治疗帕金森病的核心药物，由此可见，阴虚是帕金森病主要病机；第二类当归、甘草养血活血，健脾益气，辛甘化阳，提示该类证候以气血亏虚为主；第三类钩藤平肝抑阳，息风定惊，提示该类证候以肝风内动为主；第四类天麻、全蝎息风止痉，较第三类药止痉效果显著；第五类山茱萸、何首乌、肉苁蓉补肾助阳，填精益髓，提示该类证候以肝肾亏虚为主；第六类生地黄清热凉血，养阴生津，提示该类证候以阴虚内热为主；第七类牛膝、龙骨、牡蛎、龟甲、川芎、桑寄生、杜仲、山药、鳖甲、石菖蒲、丹参、天南星、僵蚕、枸杞、茯苓、黄芪、半夏、人参、葛根、地龙、白术，其中含有镇静安神、滋补肝肾、活血通络、健脾益气等药物，可将此类药物作为核心药物基础上加减配伍。经上述研究总结，临床治疗帕金森病当以肝肾气血亏虚为本，运用白芍、熟地黄、当归、甘草、生地黄滋阴活血养血，山茱萸、何首乌、肉苁蓉补肾填精，钩藤、天麻、全蝎平肝息风，佐以加减配伍诸药标本兼施。

从因子分析结果中发现，F2：全蝎、天麻、地龙平肝潜阳，息风通络止痉，与聚四类相配；F6：钩藤平肝息风，与聚三类证候相一致；F7：白芍、山茱萸补益肝肾，敛阴生津，与聚一类相配；F9：山药、肉苁蓉、何首乌补肾填精，归于聚五类；F1：白术、人参、黄芪、当归、茯苓、半夏健脾益气，渗湿活血，F3：半夏、龙骨、牡蛎平肝潜阳，镇静安神，F4：牛膝、杜仲、桑寄生补肝肾，强筋骨，F5：枸杞、僵蚕、天南星化痰散结，息风止痉，F8：丹参、龟甲活血调经，益肾健骨，F10：鳖甲滋阴潜阳，F11：石菖蒲、川芎行气化湿，开窍醒神，7类公因子相合归于聚七类证候。此外，经统计结果进一步分析，F1白术、人参、黄芪、当归、茯苓、半夏健脾益气，活血养血为主，表明气血亏虚为帕金森病中医病机之一，所谓“治风先治血，血行风自灭”，当用以补气养血之品^［19^］。F2、F4、F6公因子相合，共同组成天麻钩藤饮主要成分，主肝阳偏亢、肝风上扰之证，共奏平肝息风、清热活血、补益肝肾之功。F3、F7、F8、F10共同组合成大定风珠，主阴虚风动之证。F5枸杞、僵蚕、天南星祛风化痰，提示脾虚痰浊，经络闭阻，使肝阳化风，肝风内动而为颤证^［20^］。F9中山药、肉苁蓉、何首乌补肾益精，提示肾气不足，脑髓空虚，阴虚风动，则肢体强直，颤僵痴呆^［21^-22^］。《赤水玄珠》中所述“乃木火上盛，肾阴不充，下虚上实，实为痰火，虚则肾虚，法则清上补下”，提示痰阻清窍为该病发病机制之一，当用以补肾开窍法，这正与F11中石菖蒲、川芎相一致。

根据关联规则分析结果，白芍-熟地黄为关联性最好的药对，同时，从聚类分析图谱中也可以发现，该药对也是聚一类核心药物。此外，白芍还与当归、甘草、天麻、全蝎、何首乌、生地黄、牡蛎等药物相配对，形成了养阴药-补血药、养阴药-平肝息风药、养阴药-补肾药、养阴药-安神药等药物组合，进一步反映出帕金森病阴精亏虚，肝肾不足的重要病机。在二药基础上进一步配对，形成范围更小，治法更具体的三药关联，且依然以核心药物白芍进行发散，如白芍-甘草-当归、白芍-天麻-熟地黄、白芍-全蝎-天麻、白芍-熟地黄-当归。

综上所述，帕金森病常由年老体虚、情志过极、劳逸失当等因素而发，或因虚而生风、痰、火、瘀，或诸邪耗伤阴精气血，进而产生各类病证，临床当辨证论治，因证施法。本研究收录有关帕金森病中医治法方药，归纳总结出气血阴精亏虚为本病治疗的关键点，结合症候变化，予以平肝息风、化痰散结、开窍醒神等不同治法，可为临床诊疗提供一定参考依据。

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