通脉养心丸联合盐酸索他洛尔治疗功能性频发室性期前收缩临床定位探索
2024-04-29赵英强
摘要 通脉养心丸是治疗室性期前收缩的理想推荐药物之一，以通脉养心丸联合盐酸索他洛尔成功治愈1例功能性频发室性期前收缩病人，探索通脉养心丸在室性期前收缩治疗中的临床定位问题，以期为进一步提高该病的治疗水平提供参考。
关键词 通脉养心丸；盐酸索他洛尔；室性期前收缩；心悸病
doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.034
基金项目 国家重点研发计划课题（No.20181105）
作者单位 天津中医药大学第二附属医院（天津300250），E-mail：zhaoyingqiang 1000@126.com
引用信息 赵英强.通脉养心丸联合盐酸索他洛尔治疗功能性频发室性期前收缩临床定位探索［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（3）：570-574.
室性期前收缩（premature ventricular contractions，PVC）是指起源于窦房结以外的心室异位起搏点（心室肌或心室肌内浦肯野纤维）提前出现的异常电活动，在心律失常疾病中非常多见，发生相当广泛。根据是否合并器质性心脏病分为功能性室性期前收缩和器质性室性期前收缩。功能性室性期前收缩又称特发性室性期前收缩，常见诱因包括吸烟、饮酒、饮浓茶、咖啡、过度疲劳、精神紧张和失眠等，或是无明显诱因。疾病初期多无典型症状，治疗上多以改善不良生活习惯、调节情绪、改善睡眠等为主。原则上除有明显症状外，即便是对于频发的室性期前收缩，亦不推荐抗心律失常的药物使用。然而频繁发作的室性期前收缩常引起血流动力学紊乱，导致心排出量降低，从而引起心悸、胸闷、乏力、头晕等表现，可致室性期前收缩介导的心肌病，甚者会引起室性心动过速、心室颤动、心力衰竭及心源性猝死，因此，临床治疗也较为棘手［1-5］。
通脉养心丸是临床治疗室性期前收缩的推荐药物之一，多项研究表明，以通脉养心丸联合常规抗心律失常药物在减少室性期前收缩发作次数、室性期前收缩持续时间、改善心功能及微循环、调节心脏自主神经功能改善生活质量等多方面疗效确切，无明显不良反应［6］。然而在期前收缩次数减少后，如何彻底消除剩余期前收缩数量，何时给药、给多大剂量、何时获益等问题尚未解决，这也是造成临床上室性期前收缩在治疗后仍然反复发作的主要原因，因此，探索通脉养心丸在治疗室性期前收缩中的临床定位，对于充分发挥中医药优势具有重要意义。笔者采用在盐酸索他洛尔基础上联合通脉养心丸治疗方案成功治愈了1例功能性频发室性期前收缩的病人，现将临床诊治情况进行总结，分析其病变特点，以期为进一步提高该病的治疗水平提供参考。
1 病例资料
病人，男，30岁。2021年11月18日初诊。自述2年前因劳累后出现心慌、短气等症状，曾于天津市某医院就诊，查体：血压139/92 mmHg，心率92次/min；12导联心电图示频发室性期前收缩；甲状腺功能5项示：三碘甲状腺原氨酸（T3）1.19 ng/mL，促甲状腺原氨酸（T4）0.12 pmol/mL，促甲状腺激素（TSH）2.297 μU/mL，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）3.20 pmol/mL，游离甲状腺素（FT4）0.01 pmol/mL；血清钾4.01 mmol/L；心脏超声心动图参数：主动脉横径28 mm，左房前后径30 mm，右房左右径32 mm，右室前后径18 mm，左室内径52 mm，室间隔厚度7.9 mm，幅度6.5 mm，后壁厚度8.4 mm，幅度10.2 mm，心率75次/min，左室射血分数（LVEF）：67%，二尖瓣舒张早期最大血液流速与舒张晚期最大血液流速比值（E/A）99/61，三尖瓣流速49/35 cm/s，主动脉瓣流速101 cm/s，肺动脉瓣流速85 cm/s，提示：各房室结构未见异常，心律失常（期前收缩）。2019年11月15日24 h动态心电图提示：窦性心律不齐，最慢心率36次/min，最快心率117次/min，平均心率64次/min；24 h总心搏数8 9 011个，其中室性期前收缩有10 805个（12.14%），室性二联律18阵，三联律293阵（见图1），心率变异性参数全部窦性心搏RR间期标准差（SDNN）为188 ms，RR间期平均值标准差（SDANN）为154 ms，SDNN Index为104，相邻RR间期差值均方根（RMSSD）为77 ms，三角指数为47.3，心率减速力数值为10.252。
病人平素无吸烟、饮酒、咖啡、浓茶等嗜好，无特殊生活习惯，饮食作息正常，既往无先天性心脏病、心肌炎、心肌病等病史，无相关疾病家族史，被诊断为心悸、心律失常（频发室性期前收缩）。给予稳心颗粒、心血宁胶囊、琥珀酸美托洛尔等药物中西医结合治疗后未见明显好转。2年来病人心慌等症状间断发作，劳累、饱食、情绪激动后症状明显，先后辗转于多家医疗机构求诊，服用过盐酸普罗帕酮、参松养心胶囊、人参归脾丸、中药汤药（颗粒剂）等，诉服药后期前收缩次数、症状均未得到显著改善，稍微减药便立刻复发，遂被建议行导管消融术治疗。1周前病人因心慌症状加重，为求进一步治疗前来就诊。刻下症见：病人精神欠佳，诉心慌、短气明显，无胸痛，自觉频有心脏“漏跳感”，伴有胸闷憋气、头晕、乏力，平素畏寒怕冷，善恐易惊，情绪波动大，时有右侧眼睑瞤动，纳可，饮食或饮水后腹胀，寐欠安，小便频，大便溏结不调，舌暗淡有齿痕，苔薄白略黄，脉沉细结代。血压139/82 mmHg，心率76次/min，心律不齐，心音可，2021年11月17日24 h动态心电图提示：最慢心率38次/min，最快心率131次/min，平均心率68次/min，24 h总心搏数96 740个。其中室性期前收缩12 643个/24 h（13.07%），室性二联律22阵，三联律225阵，24 h心率变异性参数SDNN为249 ms，SDANN为175 ms，SDNN Index为174，RMSSD为128 ms，三角指数为39.6。心率减速力数值为7.351，结合病人前期理化检查，诊断为：心悸（气阴两虚，阳气不足），功能性频发室性期前收缩。考虑病人前期使用多种抗心律失常药物均未收到满意疗效，为迅速抑制期前收缩频发，给予盐酸美西律每次200 mg，每8 h 1次治疗。嘱病人暂时停用其他一切药物，次日病人电话诉出现恶心、呕吐症状，头晕加重，嗜睡，上肢震颤明显，遂将剂量调整为每次150 mg，每8 h 1次治疗，以观后效。
2021年11月29日二诊：病人诉心慌、短气等症状较前有所缓解，期前收缩次数明显减少，时有“漏跳感”，恶心，晨起干呕，纳少，头晕乏力，精神欠佳。复查24 h动态心电图提示：最慢心率35次/min，最快心率115次/min，平均心率62次/min，24 h总心搏数为88 037个，其中室性期前收缩有814个/24 h（0.92%），室性二联律0阵，三联律1阵，24 h心率变异性参数SDNN为211 ms，SDANN为151 ms，SDNN Index为139，RMSSD为140 ms，三角指数为57.8。心率减速力数值为9.474，考虑服用盐酸美西律后副作用明显，病人不能耐受，故改为盐酸索他洛尔每次80 mg，每日2次口服，嘱病人密切关注血压和心率变化，不适随诊。
2021年12月8日三诊：病人诉调整用药后近1周心率偏慢，日常监测静息心率在40～50次/min左右，心慌、短气等症状较前诊比较无明显变化，时有“漏跳感”，仍乏力倦怠，无眩晕黑蒙，恶心、呕吐、震颤等症状已消失，血压116/72 mmHg，心率52次/min，心律不齐，心动过缓，心音可，2021年12月6日复查24 h动态心电图提示期前收缩次数较前增多，最慢心率34次/min，最快心率96次/min，平均心率56次/min，24 h总心搏数为80 053个，其中室性期前收缩有1 652个/24 h（2.06%），室性期前收缩二联律1阵，三联律7阵。24 h心率变异性参数SDNN为235 ms，SDANN为170 ms，SDNN Index为156，RMSSD为174 ms，三角指数为55.9，心率减速力数值为8.133。考虑病人目前心率偏慢，盐酸索他洛尔用量已为常用剂量中最大量，结合病人24 h动态心电图示期前收缩午后、夜间次数较多，调整盐酸索他洛尔为晨起40 mg、午后80 mg、晚间40 mg口服，并予以通脉养心丸每次4 g、2次/日辅助治疗，嘱病人密切关注血压和心率变化，不适随诊。
2021年12月15日四诊：精神可，心慌、短气减轻明显，“漏跳感”明显减少，无头晕，无恶心呕吐，纳可，寐可，其余症状无明显变化。日常静息心率在45～60次/min，2021年12月13日复查24 h动态心电图提示：最慢心率35次/min，最快心率93次/min，平均心率57次/min，24 h总心搏数为80 970个，其中室性期前收缩有166个/24 h（0.21%），均为单发室性期前收缩。24 h心率变异性参数SDNN为223 ms，SDANN为168 ms，SDNN Index为140，RMSSD为138 ms，三角指数为50.6。心率减速力数值为9.338，病人症状较前改善，期前收缩个数进一步减少，且主要集中在10：00～15：00，故调整盐酸索他洛尔为晨起80 mg、午后40 mg、晚间40 mg口服，通脉养心丸用量不变，注意监测血压及心率变化，若无明显不适，延长治疗时程，2个月左右复诊，不适随诊。此后2个月期间病人坚持服药，2次电话复诊病人诉病情稳定，无明显不适。
2022年2月14日五诊：病人精神可，心慌、短气、胸闷、乏力等诸项症状和舌脉较前均有显著改善，2022年2月12日复查24 h动态心电图提示：最慢心率36次/min，最快心率109次/min，平均心率64次/min，24 h心搏数为88828个，其中室性期前收缩有2个/24h（0.00%），为单发室性期前收缩，24 h心率变异性参数SDNN为235 ms，SDANN为190 ms，SDNN Index为139，RMSSD为141 ms，心率减速力数值为9.748。病人症状、期前收缩次数改善显著，心率正常，信心大增，嘱病人继续当前用药方案治疗。
2022年2 月26日电话随诊：病人诉已无“漏跳感”，期前收缩消失，心慌、短气等症状消失，无任何明显不适，体力增加，纳可，寐安。至此病人长达2年持续室性期前收缩终得治愈。病人历次就诊的24 h期前收缩次数变化情况、期前收缩总数、心率指标变化情况见图2，舌象变化情况见图3。
2 讨 论
本例病人为青年男性，频发室性期前收缩2年，以“心慌、短气”起病，2年来未规律诊治，造成频发室性期前收缩迁延不愈，甲状腺功能亢进，电解质、心脏彩超等诸项理化检查均未见明显异常，既往无心脏相关疾病病史，无家族史，因过度疲劳诱发，考虑“功能性期前收缩”毋庸置疑。期前收缩属于中医学“心悸病”治疗范畴。心为五脏六腑之主，《素问·灵兰秘典论》记载：“主不明则十二官危，使道闭塞而不通，形乃大伤”。心气不足是本病的发病基础，心气不足，心阳不振，君火不明，火不暖土，造成脾胃功能虚弱，而脾胃又为气血生化之源，脾气虚弱，气血乏源，日久累及于心，造成心神不敛，二者相互影响。除心脾相关外，心、肝的关系在发病过程中也至关重要。心为肝之子，心藏神主血，肝藏血摄魂，肝血充沛则心得所养，肝血不足则心血不足，肝血不足则易“虚风内动”，肝风内动亦则心脉不宁，心悸不安。“风者善行而数变”，频发室性期前收缩表现出来的心律失常，发无定时的特点，与中医“风性主动”的特征相一致。多项研究亦表明，在益气、养血、安神基础上，配伍祛风通络之物可显著提高频发期前收缩的临床疗效［7-10］。病人初诊时症见心慌、短气、胸闷，且有头晕、乏力，畏寒怕冷，惊惕善恐，是典型的心气不足，心阳不振的表现，腹胀，寐欠安，小便频，大便溏结不调又具备典型的心损及脾，心脾两虚的特点；情绪波动大，时有右侧眼睑瞤动，又兼有肝阴耗损，虚风内动的特征，结合舌暗淡有齿痕，苔薄白略黄，脉沉细结代，综合考虑为心脾两虚，心阳不振，阴血亏损，虚风内动，治疗当以益气养阴，养血祛风，温阳定悸为法。
病人从2019年起曾服用包括美托洛尔、普罗帕酮、参松养心胶囊等多种抗心律失常药物都未获良效，多为剩余期前收缩未能及时消除，异位起搏点电活动不断折返激动和触发原因所致。初诊24 h动态心电图也提示了期前收缩数量较两年前明显增加，且症状明显，因此治疗策略首当迅速控制期前收缩数量，降低心肌细胞的自律性。盐酸美西律为Ib类抗心律失常药物，可通过阻滞钠离子通道，降低心肌细胞动作电位的0期上升速率，延长传导时间发挥作用。因其负性肌力作用轻微，起效快，可作为功能性期前收缩的一线用药。然而其相应的胃肠道毒性和神经毒性反应不可避免。二诊发现，在给予病人每日450～600 mg用量，能将期前收缩降低814个/24 h，降幅可达93.56%。虽起效快，但半衰期短，且胃肠道毒性和神经毒性的副作用明显，从而也限制了美西律在治疗功能性频发室性期前收缩的临床使用。
盐酸索他洛尔为Ⅲ类抗心律失常作用，主要通过阻滞时间及电压依赖性的复极相钾外流（Ik）发挥作用，半衰期长。因其兼有β受体阻滞作用，通常会延长窦性心动周期，其负性心率、使PR间期、QT间期延长等副作用也会虽剂量增加而增加［11］。三诊时可观察到采用盐酸索他洛尔每日160 mg，分2次服用的单药治疗方案对剩余期前收缩数量作用不明显，期前收缩由24 h 814个增加到1 652个，心率偏慢，未见明显胃肠道反应及神经系统反应。结合病人期前收缩午后、夜间个数较多特点，调整盐酸索他洛尔为晨起40 mg、午后80 mg、晚间40 mg口服，并尝试予以通脉养心丸，每次4 g、2次/日辅助治疗后，四诊时已发现剩余期前收缩数量明显减少（166个），降幅可达89.95%，主要集中在10：00～15：00时间段，日常静息心率较前有所提高，由40～50次/min提升至45～60次/min，无明显其他不良反应。在继续调整盐酸索他洛尔为晨起80 mg、午后40 mg、晚间40 mg口服联合通脉养心丸治疗2个月后，五诊可见能基本消除剩余期前收缩数量，心率已恢复正常，心慌、短气、乏力等症状显著改善。15 d后随诊期前收缩完全消失，实现了治愈。从整个治疗过程来看，单用西医常规抗心律失常药物在功能性频发室性期前收缩的治疗上均有不足，联合通脉养心丸效果显著，针对剩余期前收缩数量作用明显。
通脉养心丸由地黄、鸡血藤、麦冬、甘草、制何首乌、阿胶、五味子、党参、醋龟甲、大枣、桂枝11味药物组成，是由经典名方炙甘草汤和生脉散化裁而来，通过天津市名老中医董晓初先生加减后成为院内制剂，最终由国医大师阮士怡教授调整完善而成，具有益气养阴、通脉止痛的功效，对于冠心病及心律失常均具有较好的临床疗效。既往研究对通脉养心丸的有效成分及其在冠心病心绞痛治疗中的疗效与机制进行了深入研究，基本已达成共识［12-19］。“养心定悸”应是通脉养心丸最不可忽视的独特作用，此外，从通脉养心丸组方配伍也映射了“从风论治”的中医特色。其中以地黄、甘草为君，滋阴养血、补气健脾，《名医别录》记载地黄有“补五脏内伤不足，通血脉，益气力”之功；党参、麦冬、五味子、制何首乌四药为臣，辅助君药益心气，养阴血，以资气血生化之源，使“正气存内，邪不可干”；龟甲、阿胶、鸡血藤为佐，滋阴血，息内风，养血通脉，补心止悸；桂枝可温心阳，祛邪风，平逆气而止心悸，大枣既有补气之功，亦可调和诸药，共为使药。诸药配伍，共奏养心定悸之功。关于通脉养心丸干预室性心律失常的探讨，目前国内外尚缺乏相关机制研究报道。前期研究发现，通脉养心丸可通过激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号通路进而磷酸化L型钙通道从而发挥抗心律失常，尤其是缓慢性心律失常的作用［20］，可能是治疗缓慢性室性期前收缩的机制之一，还有待进一步加以验证。荟萃分析显示，通脉养心丸联合酒石酸美托洛尔、普罗帕酮等常规抗心律失常药物在提高室性期前收缩病人的临床症状疗效、中医症状疗效、动态心电图疗效、改善中医证候积分、降低24 h动态心电图室性期前收缩总数方面具有显著优势，无明显不良反应［21-22］，尤其在与β受体联合使用中显示通脉养心丸能有效改善心律，抑制窦房结自律性，改善心脏电生理特性，延长动作电位，同时增加缺血心肌的供血供氧，保护心功能，有助于抑制病情的进展，具有积极的临床意义［23］。不足的是，目前的研究均未有报道通脉养心丸在治疗室性期前收缩上真正能达到一个什么样的作用，尤其是针对剩余期前收缩数量的治疗效果未能动态观察，临床用药指证不明。
本研究以治疗功能性频发室性期前收缩为例，显示了通脉养心丸（每次40 mg，每日2次）在联合盐酸索他洛尔上具有的优势：第一，可拮抗抗心律失常药物“负性心率”作用，具有肾上腺素能类似作用，产生正性肌力作用，可提高心率，增加心肌收缩力；第二，可进一步解决经抗心律失常药物治疗后，剩余期前收缩数量不能消除殆尽的问题，防治期前收缩复发；第三，能显著改善心慌、短气、乏力等临床症状，提高生活质量；第四，不影响正常心肌收缩力，未诱发新的心律失常，安全有效，越早使用，越早获益，为临床上探索中医药治疗功能性室性期前收缩实践方案提供了参考。
综上所述，通脉养心丸适用于临床上气阴两虚、阳气不足、虚风内动型功能性频发室性期前收缩治疗，联合盐酸索他洛尔能显著改善临床症状，降低室性期前收缩次数，消除剩余期前收缩数量，与常规抗心律失常药物应当尽早使用，安全可靠。
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（收稿日期：2022-11-20）
（本文编辑 王雅洁）
