5针法A型肉毒杆菌毒素注射在治疗膀胱过度活动症中的应用研究

李军华 宋晨 周鹏 潘慧仙

[摘要] 目的 对比分析膀胱内注射A型肉毒杆菌毒素治疗膀胱过度活动症过程中，采用5针注射法与标准的20针注射法的疗效及安全性。方法 回顾性分析2015年1月至2022年12月在杭州市第三人民医院泌尿外科接受膀胱内注射A型肉毒杆菌毒素治疗的48例膀胱过度活动症患者，根据注射针数分为两组，各24例，观察组采用5针注射法，对照组采用标准的20针注射法。分别记录两组患者治疗前后平均每日排尿次数、膀胱过度活动症分问卷（international consultation on incontinence questionnaire-overactive bladder，ICIQ-OAB）、膀胱過度活动症调查问卷（overactive bladder，OAB-Q）评分、视觉模拟评分（visual analogue scale， VAS）评分，以及治疗后患者全身状况改善问卷（patient generated index，PGI-I）评分、并发症发生率和重复注射意愿情况。结果 两组患者年龄、性别、病程以及治疗前平均每日排尿次数和各评分基线数据等一般资料差异无统计学意义，具有可比性。所有患者均完成治疗，与治疗前相比，治疗后平均每日排尿次数、ICIQ-OAB、OAB-Q均有所改善（P<0.05），两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗后各评分数据、并发症发生率，差异均无统计学意义（P>0.05）。但是观察组患者更愿意接受再次注射（P<0.05）。结论 5针法膀胱内注射A型肉毒杆菌毒素治疗膀胱过度活动症的疗效及安全性与标准的20针法相似，更容易被患者所接受，是一种安全有效的替代标准技术的方法。

[关键词] 膀胱过度活动症；A型肉毒毒素；问卷调查；重复注射

[中图分类号] R574    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.08.013

5 Application of botulinum toxin A injection in overactive bladder

LI Junhua， SONG Chen， ZHOU Peng， PAN Huixian

Department of Urology， Hangzhou Third Peoples Hospital， Hangzhou 310009， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To compare and analyze the efficacy and safety of 5-needle injection and standard 20-needle injection in the treatment of overactive bladder with botulinum toxin type A. Methods A retrospective analysis was performed on 48 patients with overactive bladder who received intravesical injection of botulinum toxin type A in the Department of Urology， Hangzhou Third Peoples Hospital from January 2015 to December 2022， and they were divided into two groups according to the number of injections， with 24 patients in each group. The observation group received 5-needle injection， and the control group received standard 20-needle injection. Average daily frequency of urination， international consultation on incontinence questionnaire- overactive bladder， international consultation on incontinence questionnaire-overactive bladder （ICIQ-OAB） score， overactive bladder （OAB-Q） score， visual analogue scale （VAS）， patient generated index （PGI-I） score， complication rate and willingness to repeat injection were recorded before and after treatment in two groups， respectively. Results There were no significant differences in age， gender， course of disease， average daily frequency of urination before treatment and baseline data of each score between the two groups， which were comparable. All patients completed treatment， and compared with before treatment， the mean daily frequency of urination， ICIQ-OAB and OAB-Q were improved after treatment （P<0.05）， there was no significant difference between the two groups （P> 0.05）. There were no significant differences in scores and incidence of complications between the two groups after treatment （P>0.05）. However， patients in the observation group were more willing to receive another injection （P<0.05）. Conclusion The efficacy and safety of 5-needle vesical injection of botulinum toxin type A in the treatment of overactive bladder is similar to that of standard 20-needle injection， which is more easily accepted by patients， and is a safe and effective alternative to standard technique.

[Key words] Overactive bladder; Botulinum toxin type A; Questionnaire; Repeat injection

膀胱过度活动症（overactive bladder，OAB）是一種以尿急为特征的症候群，常伴尿频和夜尿症状，伴或不伴急迫性尿失禁[1]。对于部分难治性膀胱过度活动症患者，保守治疗如行为治疗以及口服抗胆碱能药物等并不能缓解症状时，需要接受进一步侵入性的治疗，如膀胱内注射肉毒杆菌毒素或者骶神经调控等[2]。膀胱内注射A型肉毒杆菌毒素治疗膀胱过度活动症具有良好的疗效及较高的安全性[1，3]。自2013年美国食品和药物管理局批准肉毒杆菌毒素用于治疗OAB以来，它已成为一种被高度利用的OAB第三线治疗药物[3]。

目前，国内外研究中，膀胱内注射A型肉毒毒素的标准技术方法均是建议注射20个部位[1， 4-5]。在多个部位注射的基本原理是将毒素均匀分布在膀胱壁，每个部位的注射体积都较小，以防止毒素扩散到膀胱外的临近器官。在临床实践中，许多医生通过调整注射部位及点位来探索不同部位、点数及深度等对注射治疗效果的影响，并取得了一定的进展[6-8]。本研究尝试通过减少注射点数，比较在5个注射部位的5针法注射技术与20针法标准技术的有效性和安全性。

1  对象与方法

1.1  研究对象

通过回顾性分析的方法，选择2015年1月至2022年12月在杭州市第三人民医院泌尿外科接受膀胱内注射A型肉毒杆菌毒素治疗膀胱过度活动症患者，根据注射点数分为观察组（5针法）及对照组（20针法）。纳入标准：①年龄>18周岁；②尿动力学检查确诊为特发性膀胱过度活动症；③经过去氨基精加压素、托特罗定或奥昔布宁等传统药物治疗后，无效或部分有效，以及不能耐受不良反应者；④已经签署治疗知情同意书者。排除标准：①近期在其他部位注射肉毒杆菌毒素者；②无法随访或沟通障碍者；③伴有膀胱出口梗阻、泌尿系结石、感染、结核、肿瘤者；④对肉毒杆菌毒素过敏者；⑤正在服用抗凝药物及有出血性疾病者；⑥合并神经源性膀胱；⑦合并腰骶椎隐裂等神经系统疾病者。按照纳排标准，共有48例患者纳入本研究，其中男性21例，女性27例，年龄18～76岁。所有研究对象对本研究内容均已知情同意。本研究已经笔者医院医学伦理委员会批准（伦理审批编号：2022KA067）。

1.2  研究方法

本研究采用回顾性分析方法，治疗之前均向患者及其家属说明用药的不良反应和本次试验的目的；在获得患者及其家属的知情同意之后，对患者进行A型肉毒杆菌毒素膀胱逼尿肌注射治疗；治疗前及治疗后6周对患者进行一系列评分量表调查以及并发症发生率和重复注射意愿调查。

1.3  治疗实施

具体治疗操作步骤如下[9]：患者取截石位，常规消毒铺巾，局部麻醉后，经尿道插入膀胱镜，在膀胱镜直视引导下，使用专门的注射用6F长针头进行膀胱逼尿肌A型肉毒杆菌毒素（兰州生物制品研究所有限责任公司，规格：100单位/瓶）间断注射，并将药剂溶于10ml生理盐水中，观察组采用5针法注射，注射点位位于膀胱后壁1针、两侧壁各2针，尽可能均匀分布，每点注射2ml；对照组采用标准20针法注射，每点注射0.5ml。注射位点为分布于膀胱底部、两侧壁和顶壁，尽可能均匀分布，注射部位应当尽量避开双侧输尿管口、膀胱三角区和膀胱颈部位，注射深度达黏膜下肌层约2mm，注意避免穿透膀胱壁，注射完毕后排空膀胱，退镜，并留置导尿管。如无特殊情况，注射后2～3d拔除导尿管。手术结束后，采用视觉疼痛量表对患者术后盆腔疼痛以及重复注射意愿进行评分。

1.4  观察指标

1.4.1  平均每日排尿次数  治疗前及治疗后6周（访视前3d）的每日24h平均排尿次数。

1.4.2  评分量表  膀胱过度活动症调查问卷（overactive bladder，OAB-Q）被分为症状困扰评分和生活质量评分，每个评分的范围从1～6分，得分越高，表明症状困扰越大，生活质量越差。膀胱过度活动症分问卷（international consultation on incontinence questionnaire- overactive bladder，ICIQ-OAB）得分从0～16分，得分越高，表明症状越严重。这两项调查被国际尿控学会推荐为用于OAB研究的最高水平证据[10]。患者全身状况改善问卷（patient generated index，PGI-I）是一项单项目调查，评估患者对治疗后症状改善的印象，分为c7个等级（1～7分），分数越低，效果越好。该调查问卷提供了患者对症状严重程度和治疗效果的主观感知评估，评分与排尿次数和尿失禁次数等客观结果相关[11]。术后疼痛评估采用视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS），范围为0～10分（0为无疼痛，10为严重疼痛），同时使用该表对患者接受重复注射的意愿进行评分，0分表示完全不愿意，10分表示完全愿意重复手术。

1.4.3  并发症  主要包括血尿、尿路感染和尿潴留。在治疗后6周随访，进行评分量表调查后，予完善尿常规、膀胱残余尿检查；如合并尿路感染，予抗生素治疗；如残余尿量>200ml且膀胱排空不完全或>400ml患者，无论症状如何，均指导他们进行清洁间歇性导尿。

1.5  统计学方法

采用SPSS23.0软件学软件对数据进行处理分析。通过K-S检验对计量资料进行正态性检验，符合正态性分布者以均数±标准差（）表示，不符合正态分布者使用中位数（四分位间距）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用ｔ检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  一般资料比较

48例患者均接受A型肉毒毒素膀胱内注射。治疗前，所有患者均完成平均每日排尿次数、ICIQ-OAB、OAB-Q评分以及VAS调查。两组患者性别、年龄、病程及治疗前各评分数据基线等资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2  观察指标比较

治疗后6周，两组患者平均每日排尿次数较前下降，两组差异无统计学意义（P=0.519），治疗前后比较，差异有统计学意义（P=0.035，P=0.044）。治疗后OAB-Q评分、ICIQ-OAB评分及VAS较治疗前基线水平均有所改善（P<0.05），而组间比较，治疗后差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组接受重复注射的意愿评分明显高于对照组（P=0.011），见表2。

2.3  安全性指标比较

所有患者均顺利完成手术治疗，两例患者治疗后出现不同程度的肉眼血尿，均为对照组；9例尿路感染，观察组5例，对照组4例；3例出现需留置导尿管的尿潴留，观察组1例，对照组两例，差异均无统计学意义（P>0.05）。

3  讨论

肉毒杆菌毒素由肉毒杆菌产生，具有防止神经肌肉连接乙酰胆碱释放的作用。由于乙酰胆碱是参与逼尿肌收缩的主要周围神经递质，向膀胱壁注射肉毒杆菌毒素可以降低局部的收缩力，因此在一定程度上缓解急迫性尿失禁的症状[12]。

临床应用中，普遍将注射点位设置为20点，包括进口肉毒毒素产品说明书中治疗特发性OAB时，提供的操作说明也是建议20点位注射法。Liao等[8]将注射点位设置为10、20和40点，发现它们之间的疗效或不良事件并没有差异。本研究则是在保持注射总量不变的前提下，通过进一步减少注射点位至5点，来评估治疗效果、安全性以及患者的接受程度。结果发现在平均每日排尿次数及所有的研究问卷等方面，观察组和對照组患者的OAB症状都有显著改善，而且患者对治疗结果的满意度以及术后疼痛评分也没有明显差异，但观察组的患者重复注射意愿更高，表示更愿意在未来再次接受注射治疗，这对患者长期治疗的依从性有显著影响。

本研究中并发症发生率低，这进一步支持了肉毒毒素膀胱内注射治疗OAB的安全性。观察组和对照组在血尿、尿路感染发生率或尿潴留等方面差异无统计学意义，但观察组出血患者数少于对照组，但差异无统计学意义。在尿路感染或尿潴留发生率方面，两组差异无统计学意义。在本研究的研究中发现，血尿的发生率为4.2%，尿路感染的发生率为18.8%，需要导尿的尿潴留的发生率为6.2%，这与文献报道相一致[1， 13-14]。值得注意的是，对照组发生血尿的病例数高于观察组，这可能与观察组注射点数少有关，但本研究样本量少，是否存在相关性，还需进一步大样本研究。

本研究的局限性包括其回顾性性质和临床背景。据报道，标准的20种注射技术的治疗效果可持续约6～12个月[13-14]。而本研究注射后随访时间短，5针法治疗的疗效持续时间等循证证据可靠性有限，需要进一步研究证实。此外，所有调查问卷结果都是由患者主观选择打分得来，可能由于患者的既往治疗经验、个人耐受度等不同，使得结果存在偏倚。

5针法膀胱内注射A型肉毒毒素治疗膀胱过度活动症的疗效及安全性与标准的20针法相似，但更容易被患者所接受，可以作为一种安全有效的替代标准技术的方法。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] 廖利民， 丛惠伶， 徐智慧， 等. 国产A型肉毒毒素治疗膀胱过度活动症的有效性和安全性： 多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究[J]. 中华泌尿外科杂志， 2021， 42（6）： 414–422.

[2] Shin J H， Choo M S. Effectiveness and persistence of mirabegron as a first-line treatment in patients with overactive bladder in real-life practice[J]. Low Urin Tract Symptoms， 2019， 11（3）： 151–157.

[3] Lopez R H， Torres C L， Ponce E I， et al. Management of overactive bladder with onabotulinumtoxin A： Systematic review and Meta-analysis[J]. Urology， 2017， 100： 53–58.