A型肉毒毒素治疗腋臭单组率的Meta分析

秦轩　李星　弓军胜　王鹏　申亚萍　张宝林

[摘要]目的：系统评价A型肉毒毒素皮下注射治疗腋臭的效果及安全性，为临床研究与应用提供参考。方法：计算机检索PubMed，CNKI，VIP和万方数据资源系统数据库，收集所有A型肉毒毒素皮下注射治疗腋臭的临床试验及病例系列报告，提取资料后，采用R软件进行Meta分析。结果：A型肉毒毒素皮下注射治疗腋臭总体治愈率为84.20%[95%cI（78.51%，90.31%）]，总体有效率为99.62%[95%cI（98.69%，100.00%）]，总体不良反应率为1.28%[95%cI（0.58%，2.84%）]。结论：A型肉毒毒素用于临床患者腋臭的治疗中效果明显、不良反应低。

[关键词]腋臭；A型肉毒毒素；皮下注射；临床试验；Meta分析

[中图分类号]R758.74+1

[文献标志码]A

[文章编号]1008-6455（2017）01-0096-05

腋臭，多在青春发育期（13～16岁）发病，青壮年期（20～45岁）最明显，与家族遗传、剧烈活动、食辛辣、刺激、油腻食物等因素有关，活动、出汗后臭味更加明显，擦洗腋窝后不能完全消除臭味，常常给患者学习、日常生活、工作及交际造成影响，严重者可能会产生心理阴影，造成心身疾病。

A型肉毒毒素是由厌氧肉毒杆菌产生的一种神经毒素，在临床各个学科己广泛应用，在整形美容方面常用于治疗额部抬头纹、眼角鱼尾纹、眉间的皱眉纹以及咬肌肥大等。近些年来，肉毒毒素己大量应用到腋窝多汗症并初步应用于腋臭的治疗，它的作用原理是腋窝皮下汗腺及大汗腺受交感神经的胆碱能神经支配，肉毒毒素可以选择性作用于周圍胆碱能神经末梢，阻断其突触囊泡内乙酰胆碱的释放，使汗腺分泌停止或减少，达到治疗腋臭的目的。因此，笔者科室对A型肉毒毒素皮下注射治疗腋臭的疗效及安全性进行单组率Meta分析，并与现在治疗腋臭的主流手术一翻转皮瓣剪除术的结局指标进行比较，为临床应用和研究提供更可靠的依据。

1.资料和方法

1.1临床资料

1.1.1研究类型：随机对照试验（RCT）、病例对照研究、非随机对照试验、队列研究、系列病例报告。文种限中、英文。

1.1.2研究对象：根据鼻嗅确诊为腋臭的患者。

1.1.3干预措施：试验组给予腋窝皮下注射A型肉毒毒素（BOTOX，中文名保妥适，单侧腋窝注射量为30～55u）；是否设置对照组不限，如果有对照组，其干预措施不限。

1.1.4结果指标：治愈率、有效率、无效率及不良反应率。

1.1.5排除标准：①同一试验中心的研究，剔除重复病例；②单中心的多篇文献报道，阅读全文后选择最大样本量的文献；③有中英文重复发表的文章，剔除中文文献。

1.2检索策略：计算机检索PubMed，CNKI，万方和VIP数据库，收集所有A型肉毒毒素皮下注射治疗腋臭的随机对照试验、非随机对照研究、病例对照研究、队列研究、病例系列报告等，检索时限均从1996年1月1日至2016年9月10日。同时查阅相关文献的参考文献并手工检索相关灰色文献。进行多次预检索后，确定检索词。中文检索词包括腋臭、狐臭、腋下异味、多汗症、A型肉毒毒素、保妥适、肉毒毒素、皮下注射。英文检索词包括underarm odor、axillarybromidrosis、osmidrosis、hyperhidrosis、A Botox、botulinum toxin。以PubMed为例，见表1。

1.3文献筛选与资料提取：文献选择和数据提取由2名研究人员独立完成和交叉检查，在不一致的情况下，由第三名研究人员来决定。首先浏览文献题目和摘要进行初步筛选，剔除不符合研究的文献，对符合纳入标准的文献进一步阅读全文进行复筛。采用自制的资料提取表提取资料，具体内容包括：文题、作者、发表日期、文献来源等一般资料，研究设计、样本量、研究对象的基本信息、具体细节的干预措施和结果指标。资料不全的文献通过电话或邮件等方式与作者联系进行添加。

1.4统计学分析：采用R软件对各结果事件的发生率进行Meta分析。首先采用x²检验对纳入研究结果间的异质性进行检验，并结合I²。与P值对异质性的大小进行定量分析。若P<0.1和/或I²>50%，认为各研究结果问有异质性，采用随机效应模型进行合并分析，反之，则采用固定效应模型进行合并分析。若存在明显的临床异质性，则不行合并分析。通过漏斗图来检测潜在的发表偏倚。Meta分析的检验水准设为a=0.05。

2.结果

2.1文献检索结果：初检出相关文献642篇。采用EndNote软件剔除重复的208篇文献，对文题和摘要进一步阅读，排除与纳入标准不符的文献274篇后，剩余160篇文献进一步阅读全文进行复筛，最终纳入11篇文献，包括527例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究的基本特征：见表2。

2.3有效性和安全性单组率的Meta分析结果：各结局指标异质性检验结果显示，治愈例数和无效例数各纳入研究结果问存在统计学异质性（I²=89.10%、P=0.045<0.1），选用随机效应模型进行合并分析，其他指标均无统计学异质性（P>0.1和/或I²<50%），选用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示总体治愈率为84.20%[95%CI（78.51%，90.31%）]，总体有效率为99.62%[95%CI（98.69%，100.00%）]，总体无效率为2.88%[95%CI（1.27%，6.53%）]，总体不良反应率为1.28%[95%CI（0.58%，2.84%）]（见表3、图2～6）。

2.4发表偏倚评估：笔者采用漏斗图分析每个结局指标发表偏倚的情况，结果提示：有效率（见图7），不良反应率两个结局指标的漏斗图对称性较好，其结果受发表偏倚影响的可能性较小；治愈率、无效率指标对称性欠佳，存在较大发表偏倚的可能性。

3.讨论

3.1腋臭的治疗现状：腋臭是青少年常见的一种疾病，常常给患者學习、日常生活、工作以及交际造成影响。其异昧的产生是腋部皮下的顶泌汗腺分泌粘稠的分泌物，在局部微生物的作用下，产生难闻的气味，研究表明类白喉杆菌所分泌的酶与腋臭的气味形成有关。目前腋臭的治疗方法为：①无创治疗；②微创治疗；③有创治疗。

3.1.1无创治疗：①抑制汗液过多分泌的药物；②抑菌杀菌，减少局部细菌作用，常用药物包括75%酒精，复方炉甘石洗剂，外用抗生素软膏等；③气味遮掩，局部喷洒香水。无创治疗简单方便，但均为对症治疗，需要每天多次擦洗，部分患者使用后效果较差。

3.1.2有创治疗：①传统术式，是在两侧腋窝腋毛生长区域实施较大的梭形切除术（皮肤及皮下脂肪组织），治疗效果明显，但由于在双侧腋窝切除较大的梭形组织，常导致术后缝合伤口张力过大，伤口易裂开，有皮下出血、止血不彻底时，容易导致皮下血肿、感染，由于切除组织过多，术后还容易导致挛缩性瘢痕形成，严重者甚至影响患者肩部活动；②搔刮术式，有切口小，术后瘢痕小的优点，由于搔刮是在不可视的条件下进行，故而存在搔刮不干净，术后异味残留，或者搔刮过度，造成皮瓣坏死，术后血肿形成及术后感染等并发症；③吸脂治疗，与搔刮术式同样具有切口小，术后瘢痕不明显的优点，但由于治疗设备复杂，同样是在不可视条件下操作，容易出现同搔刮术相同的并发症；④可视条件下剪除顶泌汗腺：内窥镜技术，由于设备昂贵，手术费用高，手术时间长，选用该方法的患者较少；⑤翻转皮瓣剪除术，为目前的主流技术，是在腋部设计一到两条直线、或“w”形、或“s”形切口，充分游离腋毛区域皮下，翻转皮瓣后，在可视条件下剪除皮下组织及位于其内的顶泌汗腺，该方法效果显著，但同样存在术后皮瓣坏死，感染、术后瘢痕形成等并发症。

3.1.3微创治疗：①电解、电灼、微波、射频、激光治疗，是应用热损伤来破坏顶泌汗腺，由于不好控制电针刺入深度及作用时间，常常会出现效果不明显及皮肤坏死与瘢痕增生等并发症；②局部注射治疗，包括局部注射95%的无水酒精与皮下注射A型肉毒毒素，局部注射95%无水酒精后会出现局部皮肤坏死、皮下脂肪液化、皮下结节等并发症。大量文献报道A型肉毒毒素用于面部皱纹祛除及腋部多汗症是安全有效的，A型肉毒毒素腋部皮下注射治疗腋臭的机制为A型肉毒毒素阻断了腋部交感神经突触接头乙酰胆碱的释放，从而使汗腺及顶泌汗腺分泌停止，治疗腋臭，A型肉毒毒素治疗腋臭效果明显，有少数异味较重患者注射后异味消除不明显，可适当增加剂量及缩短注射周期。

3.2A型肉毒毒素治疗腋臭的效果分析：目前国内外针对A型肉毒毒素治疗腋臭的RCT研究极少，因此尚无针对RCT的Meta分析。本次研究与J.G.Qian等在2010年发表的“Effectiveness and complic- ations of subdermalexcis ion of apocrine glands in 206 cases withaxillary osmidrosis”（在“ELSEVIER”发表的研究国人采用小切口手术剪除顶泌汗腺，治疗腋臭的较大样本量的临床试验）试验中小切口手术剪除顶泌汗腺结果相比（术后在发汗时，患者、术者、周围的人不能嗅到腋臭臭味为治愈；术后仅在发汗时，患者、术者、周围的人能嗅到腋臭臭味，但相比术前臭味减轻为有效；术后在未发汗时，患者、术者、周围的人仍能嗅到腋臭，相比术前臭味无明显变化为无效），治愈率84.20%vs97%，有效率99.62%vsl00%，不良反应率为1.28%vs54.21%，虽治愈率、有效率低于翻转皮瓣剪除术，但不良反应率却明显低于翻转皮瓣剪除术，缺陷为A型肉毒毒素局部注射治疗腋臭维持时间为3～6个月，需要多次注射维持治疗。

3.3腋臭为腋窝顶泌汗腺的分泌物经局部微生物代谢后，产生难闻的臭味，顶泌汗腺的分泌与激素水平相关，腋臭患者的异味都会在青壮年期后明显减轻及消退。支配顶泌汗腺分泌的神经为周围交感神经，将A型肉毒毒素经皮下注射到腋臭患者腋窝处，其作用于支配顶泌汗腺的周围交感神经，阻断了交感神经突触接头乙酰胆碱的释放，从而停止顶泌汗腺分泌，消除异味。A型肉毒毒素局部注射治疗腋臭治愈率（84.20%）及有效率（99.62%）明显，相比有创手术及其他微创手术，不良反应率（1.28%）较低，由于肉毒毒素维持时间为3～6个月，需要多次注射维持治疗。本次Meta分析的局限性在于纳入的原始研究：①纳入的11个研究中，仅2个RCT，存在较大的方法学缺陷；②其余9个研究大部分未设立对照组；③单组率的Meta分析相比随机对照试验的Meta分析，统计意义和结果的准确性降低。

综上所述，A型肉毒毒素是一种安全、有效的治疗腋臭的方法，该结论还需要进一步的比较研究，特别是随机对照试验来进一步验证。