康柏西普不同剂量玻璃体腔内注射治疗早产儿视网膜病变的效果

张雪,高德君,沈美丽

早产儿视网膜病变(ROP)是一种常见于早产和低体质量儿的眼底血管增生性眼病,严重影响患儿视力,是我国最常见的致盲性眼病之一[1]。血管内皮生长因子(VEGF)是ROP发生发展的关键因素,可促进视网膜新生血管生成。近年来,针对ROP的玻璃体腔内注射抗VEGF的药物取得了较好的疗效,为ROP的治疗带来了革命性变化。中华医学会儿科学分会眼科学组于2022年1月发表的《早产儿视网膜病变治疗规范专家共识》[2]中,已将抗 VEGF药物作为ROP的一种治疗方法。早期抗VEGF治疗可通过玻璃体腔进入血液,导致 VEGF含量下降,严重影响婴儿的脏器和血管发育。已有研究表明,与传统给药方式比较,不同剂量的抗VEGF药物对ROP的效果并无显著性差别,故寻找最适宜的用药剂量具有重要意义。本研究观察康柏西普不同剂量玻璃体腔内注入治疗ROP的效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2022年1月—2023年5月兴安盟人民医院收治的ROP患儿44例,根据随机数字表法分为减量组和对照组,每组22例。减量组男13例,女9例;出生胎龄22～36(31.58±2.31)周;出生时体质量1.4～3.23(2.15±0.18)kg。对照组男12例,女10例;出生胎龄22～35(31.62±2.22)周;出生时体质量1.5～3.20(2.12±0.15)kg。2组患儿临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准,患儿家长签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准[3]:胎龄<37周;经眼科RetCam系统确诊为ROP(Ⅱ期以上病变),且与ROP诊断标准相符。排除标准:有本次研究所用药物过敏症状者;伴有先天发育畸形、传染性疾病、代谢性疾病患儿;伴有眼科其他疾病者;中途选择退出研究者;恶性肿瘤患儿;存在病理性黄疸患儿;伴有原始永存玻璃体增生患儿;存在全身感染患儿。

1.3 治疗方法 在医护人员帮助下做好术前准备工作,采用妥布霉素滴眼液(s.a.ALCON-COUVREUR n.v.生产)滴术眼,每天4次,维持3 d。玻璃体腔药物注射期间,加强心电监护及血氧监护。手术时患儿选择仰卧体位,全身麻醉满意后常规消毒铺巾,在开睑器的辅助下撑开眼睑,采用聚维酮碘1∶16稀释液冲洗结膜囊。开始前,通过显微镊夹住单侧近角膜缘位置的球结膜,固定眼球,另外一侧角膜缘后1.0 mm位置垂直进针,进针深度2～3 mm,然后向玻璃体腔内注入康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司生产,规格:10 mg/ml,0.2 ml/支),减量组用量为0.15 mg(0.015 ml),对照组用量为0.22 mg(0.022 ml)。完成注射后,采用棉签头压迫注射口1～2 min,最后在结膜囊后包眼位置涂抹妥布霉素地塞米松眼膏(s.a.Alcon-Couvreur n.v.生产)。术后采用妥布霉素滴眼液点术眼,每天4次,维持3～5 d。

1.4 观察指标与方法 (1)血管内皮功能:包括内皮素-1(ET-1)和VEGF,治疗前后采集患儿外周静脉血3 ml,离心处理后提取血清,通过免疫比浊法检测ET-1水平,通过酶联免疫吸附试验检测VEGF水平。(2)适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分:适应行为能力最高分为100分[4];神经行为能力最高分为44分;感觉统合能力最高分为60分。分值越高,说明适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力越强。(3)眼压:于注射前与腔内注射后5 min、30 min采用非接触眼压计测定2组眼压。

1.5 疗效评价标准[5]治愈:嵴变平坦或消失,视网膜血管逐渐向周边生长;好转:嵴变平坦或消失,但视网膜血管生长缓慢,末次随访时视网膜周边仍未完全血管化,且无明显活动性病变;复发:视网膜有血管区和无血管区的交界重新出现嵴和新生血管;恶化:附加病变加重,视网膜新生血管残留或嵴加重,病变进展至视网膜脱离。总有效率=(治愈+好转)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 减量组与对照组治疗总有效率比较差异无统计学意义(90.91% vs.95.45%,χ2=0.355,P=0.552),见表1。

2.2 血管内皮功能比较 治疗前,2组ET-1、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组ET-1、VEGF水平较治疗前均明显降低(P<0.01),但2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 对照组与减量组治疗前后血管内皮功能比较

2.3 适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分比较 治疗前,2组适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分较治疗前均明显升高(P<0.01),但2组组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 对照组与减量组治疗前后适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分比较 分)

2.4 眼压比较 注射前,2组眼压比较差异无统计学意义(P>0.05);玻璃体腔内注射后5 min、30 min,减量组眼压低于对照组(P<0.01),见表4。

表4 对照组与减量组不同时点眼压比较

3 讨 论

ROP是一种常见于早产儿、低体质量儿的眼底血管增殖性眼病,严重时可致盲,居儿童致盲率之首[6]。VEGF是视网膜新生血管增生过程中一个关键的始动因素,其高表达在ROP发病过程中起着关键作用。另有报道显示,高氧、低氧均可引起视网膜ET-1的表达升高[7]。ET-1是一种在多种肿瘤组织中大量表达的细胞因子。相关研究发现,ET-1可通过ETB受体介导内皮细胞促血管化,并可与VEGF共同促进血管化。已有文献报道,VEGF可促进 ECs、VSMCsET-1 mRNA表达及ET-1分泌。由于VEGF在ROP的发生发展过程中发挥了关键作用,因此,针对VEGF抑制剂的玻璃体注射疗法被认为是ROP最有效的治疗方法[8]。

康柏西普是我国首个具有完全自主知识产权的人源化重组融合蛋白,可与多种VEGF亚型结合,并可阻断VEGF相关信号通路,发挥抑制VEGF形成的效果[9]。临床研究显示,康柏西普对ROP有较好的疗效,但如何给药,目前尚无定论。临床数据显示,康柏西普的用量是0.2 mg(0.02 ml)、0.22 mg(0.022 ml)、0.15 mg(0.015 ml),其用量的问题,主要是因抗VEGF药物可通过血—眼屏障进入血循环,从而降低VEGF的含量,从而影响视网膜的正常发育,也影响了神经系统的发育。由于VEGF既是生理性视网膜新生血管形成的关键因子,又是对神经细胞的直接营养与保护,如VEGF可通过自身分泌的方式保护青光眼视网膜神经节细胞(RGCs),而抑制VEGF则可使RGCs厚度发生变化。VEGF在中枢神经系统疾病的防治中发挥重要作用,因此,抗VEGF药物应用后,血液中VEGF含量降低,对ROP眼部及神经系统的发育有何影响,是当前眼科领域的研究热点。李贤亮等[10]研究报道,针对抗VEGF治疗后血液中VEGF含量降低是否会导致神经系统发育异常这一问题,主要集中于贝伐珠单抗对ROP神经系统发育的影响。

杨维佳等[11]研究表明,无论康柏西普是0.15 mg(0.015 ml),还是0.22 mg(0.022 ml)均可很好地控制视网膜病变,相较于治疗前,患者在治疗7 d后,ET-1、VEGF水平均明显降低,但治疗后2组差异无统计学意义,说明康柏西普的不同剂量对于VEGF有很大的抑制作用。本研究结果显示,治疗后,2组适应行为能力、神经行为能力及感觉统合能力评分较治疗前均明显升高,但2组组间比较差异无统计学意义。表明康柏西普两个不同剂量玻璃体腔内注射均可取得良好的疗效,并可有效抑制视网膜病变的异常血管增生,并有效抑制视网膜病变的发生发展,是一种安全有效的方法[12]。

康柏西普在临床试验中,常出现的不良反应是注射部位出血、结膜充血、眼球内压增加,一旦停止使用会快速消失,其他不良反应有结膜炎、视力敏感度下降、白内障,虹膜炎等,如出现上述反应应及时就医[13]。康柏西普低剂量组对早产眼底病有较好的疗效,但其机制尚不明确[14]。低剂量的康柏西普能够有效活化眼部损伤细胞,促进眼部细胞分裂与修复,对患儿眼部疾病的症状有较好改善作用,且低剂量应用对于视网膜中的血管形成也是有利的。本研究中,减量组玻璃体腔内注射后5 min、30 min眼压低于对照组,这是因为康柏西普可通过对儿童损伤的细胞进行修复,从而提高细胞功能,减轻屈光损伤,而且因其剂量小对患儿的眼压影响不大,有利于术后康复。低剂量康柏西普对ROP有很好的保护作用。康柏西普不良反应主要表现为眼部轻度出血、眼压增高,通常情况下不良反应会在3 d内消失。

综上所述,康柏西普0.15 mg(0.015 ml)或0.22 mg(0.022 ml)玻璃体腔内注射治疗ROP均可获得显著效果,可对VEGF水平有效控制,改善视网膜病变程度,对于早产儿神经行为的发育有利,改善适应行为能力及感觉统合能力;但与常规剂量比较,低剂量的康柏西普对眼压的影响小,值得采纳应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。