诺卡菌病的诊治进展

叶涛 杨杰 黎小香

广西贺州市人民医院呼吸与危重症医学科,贺州市 542899

【提要】 诺卡菌病是由诺卡菌引起的化脓性感染。诺卡菌可通过呼吸道吸入感染肺部,同时可血行播散至其他器官形成脓肿,尤其引起颅内感染。免疫抑制个体是诺卡菌病的易感人群,该病临床表现缺乏特异性,早期诊断困难,治疗时间长。本文就诺卡菌病的危险因素、临床表现、影像学表现、药物治疗进展进行综述,为其临床治疗提供参考。

诺卡菌病是一种少见但严重的疾病,可表现为急性、亚急性或慢性的发病过程,常和机体的免疫功能缺陷或者降低相关。该病既往临床报告较少,临床表现缺乏特异性,早期诊断困难。本文就诺卡菌病的危险因素、临床表现、影像学表现和药物治疗进展进行综述,为临床治疗提供参考。

1 诺卡菌病的危险因素

诺卡菌属于放线菌目、棒状杆菌亚目、诺卡菌科和诺卡菌属,包括86种不同的种类[1]。诺卡菌是一种革兰氏阳性、弱抗酸染色阳性需氧菌,该菌为环境菌,广泛存在土壤、腐烂的植物和有机物中。诺卡菌是少见的致病菌,通常认为是机会性感染病原体,大部分感染者存在一定程度的免疫缺陷,包括淋巴瘤患者等恶性肿瘤患者、艾滋病病毒感染者、实体器官或造血干细胞移植者,以及长期使用类固醇或其他抑制细胞免疫的药物者[2-3]。

糖皮质激素被认为是诺卡菌病的危险因素。Steinbrink等[4]对112例诺卡菌病患者的临床资料进行分析,其中67例为免疫抑制患者,45例为非免疫抑制患者,研究发现免疫抑制患者的诺卡菌病与其使用高剂量糖皮质激素治疗和造血干细胞移植治疗相关,而免疫抑制患者病情重于非免疫抑制患者,病死率更高,但临床表现没有差异。一项欧洲多中心病例对照研究表明[5],长期使用大剂量皮质类固醇(>20 mg/d泼尼松至少1个月)、使用钙调神经磷酸酶抑制剂、高龄和移植后长时间住在重症监护室为诺卡菌感染的独立危险因素。另一项以色列的回顾性研究证实[6],全身皮质类固醇的使用可导致诺卡菌感染的机会增加,特别是在有慢性肺部疾病的患者中。Galar等[7]回顾性分析了1995～2018年诺卡菌病患者的临床资料,结果显示诺卡菌病的发病率为(6.3～7.1)/10万,主要影响老年慢性呼吸系统疾病患者和接受皮质类固醇治疗的患者。在Hardak等[8]报告的53例诺卡菌病患者中,43例有潜在免疫缺陷,诺卡菌病主要发生于免疫功能低下的患者。一些病例报告[9-10]表明,慢性阻塞性肺疾病患者感染诺卡菌通常与其使用激素治疗有关。Guo等[11]的研究报告,11例肾病综合征患者从开始使用糖皮质激素到感染诺卡菌的平均时间为(11.5 ±14.8)个月(8例在6个月内)。Han等[12]的研究显示,7例肾脏疾病患者在发生诺卡菌病前均接受过甲基强的松龙治疗,中位剂量为20 mg/d,中位疗程为4个月。

诺卡菌病患者通常患有肺部疾病,特别是可导致肺结构异常的疾病,且其可能具有正常的免疫功能[4,13-15]。Pintado等[16]报告约有一半(47%)的患者既往患有肺部疾病,如慢性阻塞性肺疾病、硅沉着病、肺泡蛋白沉着症或肺纤维化。同样在Kurahara等[14]的研究中,高达93%(55/59)的肺诺卡菌病患者患有至少一种肺部疾病,以结构性肺病最常见,并且大多数患者无免疫功能损害、未接受免疫抑制剂治疗、未接受器官移植、无艾滋病病毒感染,只有1例患者正在接受皮质类固醇治疗。

2 诺卡菌病的临床表现

诺卡菌病常累及肺部、中枢系统和皮肤或软组织,可通过血行播散至眼、骨等形成脓肿[4]。肺部是诺卡菌病的最常见受累部位[4,6-8,16-17],患者可出现发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛,咯血较少见[4,9]。而大部分患者实验室检查可出现白细胞计数升高、中性粒细胞核左移、C反应蛋白水平升高[18],而降钙素原水平往往不升高或轻度升高[11]。毛雅云等[19]报告25例肺诺卡菌病患者,其中咳嗽、咯痰(咯黄脓痰为主)、发热(21例为中高度发热,最高体温者>38.5 ℃)等症状最多见,其他临床表现还有气促(5例)、胸痛(3例)、咯血(6例),实验室检查主要以白细胞计数、中性粒细胞比例、C反应蛋白和降钙素原水平异常为主。Minero等[17]报告了37例诺卡菌病患者,最常见的症状为发热、咳嗽、胸痛和头痛,最常见的体征是换气过度、皮肤损伤、意识改变和中枢神经系统受累。Galar等[7]回顾性分析了78例诺卡菌病患者的资料,最常见的症状是咳痰、咳嗽和呼吸困难,仅10例患者出现发热。肺诺卡菌病患者的胸部CT表现多样,双肺多发结节、实变和支气管扩张是最常见的表现,其他表现为肿块、空洞、胸内淋巴结肿大、胸膜增厚或胸腔积液[10-11,19-20]。Coussement等[5]的研究报告,55例肺诺卡菌病患者胸部CT表现以结节、实变、空洞最常见,且呈现多种形态混合。Chen等[21]的研究报告,17例肺诺卡菌患者胸部CT表现为一个或多个结节或肿块,发生率超过80%。Blackmon等[22]在对53例肺诺卡菌病患者的胸部CT研究中发现,30例为结节(单发结节14例,多发结节16例),结节直径在0.6～2.9 cm之间,平均1.7 cm。这与Steinbrink等[4,23]的研究结果类似。

中枢系统是诺卡菌病第二常见受累的部位,诺卡菌可通过血液播散到颅内形成脓肿,常见症状包括头痛、意识障碍、恶心和呕吐,较少有脑膜受累和癫痫发作的表现[22]。在Steinbrink等[4]报告的112例诺卡菌病患者中,12例有中枢神经系统感染,其中3例无中枢神经系统症状,5例有精神状态改变,4例有头痛,仅1例有局灶性神经功能缺损,3例有癫痫发作。Rafiei等[24]的研究报告,20例中枢系统诺卡菌病患者中有12例出现意识障碍,其他症状包括乏力和言语障碍各7例,头痛5例;2例患者均经脑脊液检查诊断为诺卡菌脑膜炎,但均无中枢神经系统疾病症状;头颅CT或MRI显示,多发环形强化病灶11例,单发病灶7例,2例未见占位性病变。一项荟萃分析研究结果显示[25],中枢系统诺卡菌病患者的症状和体征包括局灶性神经异常(51%)、头痛(45%)、发热(40%)、精神状态改变(36%)、癫痫(28%)、视觉变化(21%)、恶心和呕吐(21%)、共济失调和跌倒(11%)、脑膜炎(9%)、多尿和尿失禁(4%)、性格变化(2%)。

诺卡菌病第三常见的受累部位是皮肤,患者皮肤常出现结节、溃疡、脓肿和瘘管,脓肿可出现在外伤、手术后伤口[4]。有研究[26]报告:22例皮肤诺卡菌病的主要表现为脓肿9例、发热6例、溃疡5例、结节3例、窦道2例、包块2例、肿块2例;感染途径为,外伤3例、肺部来源3例、医源性注射2例、感染途径不明14例。

3 诺卡菌病的药物治疗

磺胺类药物是诺卡菌感染的推荐治疗药物。然而,由于磺胺和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药情况日益严峻,临床上多推荐联合治疗[27-28]。Larruskain等[29]分析了20种抗生素在体外对9种不同种诺卡菌(新星诺卡菌、皮疽诺卡菌、脓肿诺卡菌、肉色诺卡菌、老种诺卡菌、圣乔治教堂诺卡菌、武田诺卡菌、黄粉色诺卡菌、鼠李氏诺卡菌新种)的有效性,结果显示:阿米卡星和利奈唑胺对所有的分离株都有效,黄粉色诺卡菌、肉色诺卡菌和皮疽诺卡菌分离株对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑耐药性较高。利奈唑胺对诺卡菌感染有良好的疗效和中枢系统穿透性,静脉给药或口服均可达到100%的生物利用度。

一项澳大利亚的回顾性研究[30]发现:在28例诺卡菌病患者中,所有分离的菌株均对利奈唑胺敏感;但接受利奈唑胺治疗患者(20例)与接受非利奈唑胺治疗患者(8例)的30 d生存率差异无统计学意义;利奈唑胺的常见不良反应是血小板减少(45%)和贫血(40%)。一项关于利奈唑胺治疗诺卡菌病的文献综述[31]显示,11例接受利奈唑胺治疗的诺卡菌病患者中,因出现不良反应而停药的患者有5例,最常见的药物不良反应是骨髓抑制和周围神经病变。这与Attassi等[32]的研究一致。

利奈唑胺是治疗诺卡菌病的有效药物,但由于诺卡菌病通常治疗时间较长,利奈唑胺不良反应限制其在临床中的应用,因此多与其他抗生素联合进行治疗。周佳等[33]对临床分离的10株诺卡菌(包括4株盖尔森基兴诺卡菌,3株脓肿诺卡菌,2株巴西诺卡菌、1株皮疽诺卡菌)进行药敏试验,结果显示:10株诺卡菌对利奈唑胺、复方磺胺甲噁唑和阿米卡星的药物敏感度最高,均为100%,对庆大霉素和头孢曲松的药物敏感度可达90%,亚胺培南只有40%,最低的是克林霉素(10%)和环丙沙星(0%)。与之不同的是,在程振娜等[34]的研究中,诺卡菌对亚胺培南的敏感度可达93.3%。因此,不同种类的诺卡菌的药物敏感度差异较大[28]。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑联合亚胺培南是治疗诺卡菌病的主要建议方案,而亚胺培南+阿米卡星可作为替代方案,对不能耐受磺胺类药物的患者可选用利奈唑胺进行治疗[35]。根据临床特征的严重程度,抗生素必须持续使用3～12个月。皮肤诺卡菌病建议治疗1～3个月,肺部或播散性疾病建议治疗6～12个月[15,36],中枢神经系统感染的治疗应持续至少12个月[32,36]。

诺卡菌病是一种少见但严重的疾病,患者常有免疫功能缺陷和肺部疾病,其临床表现缺乏特异性,早期诊断困难。临床治疗诺卡菌病时可以选取甲氧苄啶-磺胺甲噁唑方案或其他联合疗法,但需综合考虑患者的免疫功能状态、诺卡菌的感染部位、药物的代谢动力学和效应动力学,以及不良反应。由于不同诺卡菌种间的药物敏感度差异较大,对诺卡菌进行菌种鉴定,根据药敏试验结果选择合适的抗生素,可显著地提高疗效。