诺卡菌病诊治研究进展

赵 蕊,邹 俊

诺卡菌病被确认已有100多年，随着临床认识的增加及实验室检验技术的提高，文献报道的诺卡菌病病例越来越多。但由于诺卡菌病表现多种多样，非特异性的临床影像学表现和细菌培养困难，导致诺卡菌病易误诊，且这种感染的诊断通常是延迟的，病死率很高。因此，本文对诺卡菌病的现状进行分析，以期更好地了解该病，尽早发现及规范治疗，降低病死率。

1888年，兽医Edmond Nocardia从牛淋巴腺炎中最先分离出诺卡菌；1889年，Trevisan对该菌的特征进行了描述，并命名为诺卡菌。诺卡菌在自然界广泛存在，常寄生于腐物，形态为分枝棒状，属革兰阳性需氧菌，部分诺卡菌抗酸染色结果表现为弱阳性，培养生长速度缓慢。目前发现的诺卡菌属已有100余种，大部分为非致病菌，常见的致病菌种有星形诺卡菌、豚鼠诺卡菌、鼻疽诺卡菌及巴西诺卡菌[1]。关于诺卡菌病报道多为病例报道，缺乏大样本研究，随着诺卡菌病发病率逐渐增高，临床对诺卡菌感染的关注度逐渐提高，本文将近年来的病例报道进行综述分析。

1 诺卡菌病概述及临床表现

诺卡菌不属于人体正常菌群，因此诺卡菌病均为外源性感染。诺卡菌通过呼吸道吸入或直接经皮肤创口侵入人体[2-3]，导致局限性或播散性的化脓性或肉芽肿性病变，病情进展速度不一。诺卡菌经血液播散可导致颅内、眼部(角膜炎)、心脏瓣膜、肝脏、脾脏、肾上腺、甲状腺和其他器官组织感染。人体清除诺卡菌主要依赖于吞噬细胞的功能，因此诺卡菌病多见于免疫缺陷或长期应用免疫抑制剂的人群[4-8]，还有报道其可通过医源性感染[9]。

1.1肺诺卡菌病 诺卡菌可引起多系统疾病，其中以肺诺卡菌病最常见，考虑与其经呼吸道侵入有关，起病为亚急性或慢性，临床症状主要有发热、咳嗽、咳脓性痰或血痰，可有气促、胸痛、盗汗、消瘦、乏力等症状，胸部影像学表现无特异性，显示局灶性或多灶性病变，可有渗出、实变、结节、肿块、空洞、支气管扩张、纵隔淋巴结病等多种形态，可伴有脓肿、胸腔积液[7,10]。易误诊为结核，临床需注意鉴别。

1.2播散性诺卡菌病 诺卡菌可经血流播散至其他器官或经坏死性肺炎侵及胸膜、心包、纵隔和腔静脉。脓肿形成是肺外诺卡菌病的特征性表现，类似于细菌感染化脓过程，部分演变成慢性肉芽肿或混合性炎性肿块。中枢神经系统是最常见的肺外诺卡菌病部位，多见于免疫力低下人群，通常伴随肺部疾病，患者常有单个或多个脑脓肿病灶，并出现发热、头痛、呕吐、意识改变、局灶性神经功能障碍、癫痫等症状，通常缓慢起病，偶尔也会出现急性变和快速进展。头颅磁共振成像可见多发异常信号和环状强化[11]。诺卡菌亦可经肺播散至邻近纵隔淋巴结，引起纵隔淋巴结炎，表现为淋巴结增大、肺门肿块[12]。诺卡菌侵入血流在部分患者可出现脓毒症，表现为寒战、高热、呼吸急促、心动过速、器官衰竭等[2,13]。

1.3皮肤诺卡菌病 原发性皮肤和软组织诺卡菌病可见于免疫力正常人群，多由于皮肤创伤后感染，包括土壤污染，可出现溃疡、肿胀、疼痛、结节、皮下脓肿、蜂窝织炎等局部感染表现[14-15]，亦可扩散至局部淋巴结组织，形成线状结节性病变，导致淋巴结炎、淋巴管炎。淋巴皮肤诺卡菌病通常被称为孢子丝菌样诺卡菌病，因为与孢子丝菌病的表现类似。感染严重者，菌丝体瘤可以随着窦道的发展逐步增大。

1.4眼部诺卡菌病 诺卡菌还可引起眼部感染，导致角膜炎、脉络膜炎、葡萄膜炎、虹膜炎、视网膜脓肿、视网膜脱落等疾病，临床表现为视力下降、疼痛、畏光、眼睑痉挛、眼睑肿胀、角膜上皮缺损、角膜翳[16-17]，免疫力正常人群常由于外界诺卡菌经眼部创伤部位侵入引起，免疫力低下者可由血流播散引起。

2 实验室诊断

诺卡菌病临床表现无特异性，感染部位组织活检病理表现为化脓性肉芽肿性炎，较多中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞及浆细胞浸润，周围血管增生，可见革兰染色阳性的细长分支状菌丝。诺卡菌病诊断依赖于病原学，由于诺卡菌与分枝杆菌在形态、染色特征方面相似，临床易误诊。当患者临床症状疑似诺卡菌病时，临床医师应与检验科及时沟通，以便采取措施针对性培养及早期识别。根据感染部位不同，可送检支气管冲洗液、支气管灌洗液、痰样本、脓肿、伤口引流液、组织或脑脊液等标本。常规检查方法包括直接涂片镜检和培养，诺卡菌繁殖速度慢，一般2～7 d可见菌落，有时可能需4周的时间，尤其是在选择性分枝杆菌培养基上生长时[18]。改良抗酸染色和革兰染色涂片镜检对于在等待培养结果的同时提供快速推定诊断尤为重要。

3 诺卡菌病治疗

因目前缺乏前瞻性临床对照研究，诺卡菌病治疗方案尚无统一标准。诺卡菌在体外药敏试验中表现多种多样，临床和实验室标准化协会已发布诺卡菌药敏试验分界点标准[24]。诺卡菌药敏试验应由经验丰富的实验室人员进行，因为已证明几种抗菌药物的结果不一致，包括头孢曲松、亚胺培南和磺胺类药物的假耐药性[25]。

诺卡菌病治疗应遵循规范、足量、足疗程原则，临床研究表明诺卡菌普遍对磺胺类药物敏感，因此治疗上首选磺胺类药物，其余敏感药物包括阿米卡星、亚胺培南、利奈唑胺等，诺卡菌对于克拉霉素、莫西沙星、头孢曲松、四环素等有不同程度耐药，对红霉素几乎完全耐药[26-27]。对于广泛播散性感染及合并颅内感染患者应选用较高的初始剂量15 mg/kg TMP和75 mg/kg SMX静脉注射，4～8周后，可减小剂量并改为口服[28]。重症感染患者或免疫功能抑制患者建议两种或两种以上药物联合应用，建议TMP-SMX联合阿米卡星或亚胺培南，并及时根据药敏试验结果调整方案[29]。肺诺卡菌病或非中枢神经系统多部位脓肿，至少用药3个月;对于播散性诺卡菌病或中枢神经系统诺卡菌病，疗程应至少6个月[28]。

对于不能耐受TMP-SMX的患者，使用替代口服方案治疗可提高患者治疗依从性。然而，可替代的单一治疗口服药物，如阿莫西林-克拉维酸盐、氟喹诺酮类药物(环丙沙星、莫西沙星)、大环内酯类药物(阿奇霉素、克拉霉素)、四环素类药物(米诺环素)、口恶唑烷酮(利奈唑胺、替地唑利)的疗效有限。因此，在对TMP-SMX不耐受的患者中，通常采用联合治疗。在可用的替代口服药物中，利奈唑胺在诺卡菌属中具有最广泛的体外活性。利奈唑胺是一种生物利用度高的口服药物，能很好地渗透到皮肤、软组织、肺部和中枢神经系统[1]。然而，利奈唑胺长期应用会导致一定的不良反应，包括骨髓抑制、周围神经和视神经病、乳酸酸中毒等，临床应用中需注意。替地唑利是一种二级口恶唑烷酮抗生素，在体外药敏试验中对诺卡菌具有极好的抗菌活性[30]。与利奈唑胺相比，替地唑利宜每日1次给药，且骨髓抑制和5-羟色胺综合征的发生风险较低，因此，替地唑利治疗诺卡菌病具有一定优势[31]。

4 诺卡菌病预后

诺卡菌病发病率有逐年增高趋势，考虑与实验室识别能力提高及高危人群增多有关[29,32]。肺诺卡菌病病死率为14%～40%，全身多处播散性感染者病死率更高，肺诺卡菌合并颅内诺卡菌感染者病死率高达50%[33]。近期一些大型队列研究表明，器官移植后合并诺卡菌病患者病死率为16%～32%[34-36]。此外，诺卡菌病常见于免疫功能受损且伴有其他机会性感染患者，也会引起较高的发病率和病死率[32]。

因此，临床对于所有诺卡菌感染者均应筛查有无诺卡菌血流播散情况，完善头颅、肺部影像学检查等以评估有无中枢神经系统及肺部受累。对于免疫功能抑制或缺陷患者，如果合并肺部感染，胸部X线检查可见单发或多发结节伴空洞或肺实变，治疗效果差，特别是伴有皮下脓肿者，则需考虑诺卡菌病的可能性，及时行血、脓液、痰、支气管灌洗液、肺组织穿刺等多部位标本培养，以尽早确诊，提高本病的好转率、治愈率。由于诺卡菌病预后与多种因素有关，包括机体免疫情况、有无基础疾病及合并症、治疗是否及时及所选药物敏感性等。因此诺卡菌病需要足疗程治疗，定期随访治疗效果，监测有无药物不良反应，加强患者治疗依从性教育。

有报道表明，TMP-SMX在诺卡菌的一级预防中发挥了作用，但在接受TMP-SMX预防性治疗的患者中，>69%的患者出现了突破性感染[29,35]，因此，预防措施的作用以及理想的药物和剂量仍有待确定。目前尚无确切证据证明诺卡菌存在人传人情况，因此无须对诺卡菌病患者进行相应隔离。

总之，诺卡菌病给临床医生带来了多重挑战。临床工作中应根据临床症状早期评估诺卡菌感染可能，争取早诊断早治疗，并注意排除播散性感染的存在。虽然TMP-SMX仍然是首选的经验性治疗药物，但治疗最终应以药敏试验结果为指导，要注意药物相互作用和药物不良反应等因素。治疗的总疗程取决于多种因素，但对于孤立性非中枢神经系统诺卡菌感染病灶，疗程为3个月，对于与播散性感染相关的诺卡菌病，疗程不少于6个月。TMP-SMX对诺卡菌病的预防作用需要进一步明确。