中枢神经系统诺卡菌病的诊治进展

李晓冉，吕晓菊

诺卡菌是一种严格需氧、革兰阳性、弱抗酸染色阳性的细菌，广泛存在于环境中，能引起人和动物的局部或全身化脓性疾病[1-5]。大多数诺卡菌病患者有免疫功能异常，尤其是细胞免疫功能缺陷，偶尔也会在免疫正常的患者中发生[3,6-8]。随着分子生物学技术的发展、免疫抑制及化疗药物的使用以及恶性肿瘤、器官移植、艾滋病等患者的长期存活等，诺卡菌感染的发病率较前增加[9-10]。根据病变的部位和程度，诺卡菌病多被分为皮肤型、肺型、神经型或播散型诺卡菌病[4-5]。既往研究表明，15%～44%播散型诺卡菌病患者合并脑脓肿，诺卡菌病占脑脓肿患者的2%，累及神经系统的诺卡菌病临床表现更严重，诊断更困难，更容易有后遗症风险，预后较差[11-18]。本文对中枢神经系统诺卡菌病的病原学与危险因素、临床表现、菌株鉴定及药敏试验、治疗与预后等方面进行综述，为临床对本病的诊治工作提供一定参考。

1 病原学与危险因素

诺卡菌属于放线菌纲，放线菌目，棒状杆菌亚目，诺卡菌科。诺卡菌在有氧条件下生长，通常呈现为纤细的丝状革兰阳性分枝杆菌，由于诺卡菌的细胞壁中含有分枝菌酸成分，故其通常呈现出不同程度的抗酸性[1]。最初根据生化特性对诺卡菌的各菌种进行分类，随着抗菌药物敏感性分析以及分子技术[如16S核糖体RNA（ribosomal RNA，rRNA）]基因分析、限制性片段长度多态性和多位点序列分析的应用，已经对许多诺卡菌株重新分类和命名[11,17,19-20]。目前诺卡菌属包括超过100种细菌，其中对人类致病的至少有54种，不同地区种属流行情况不同，主要包括新星诺卡菌、脓肿诺卡菌、南非诺卡菌、鼻疽诺卡菌、盖尔森基兴诺卡菌、巴西诺卡菌等[3,5,9,20-22]。

诺卡菌并非人体正常菌群，其广泛存在于世界各地的土壤、腐烂蔬菜和水生环境中，可通过空气播散、摄入或接种传播，吸入诺卡菌是最常见的进入体内方式[5,23]，所以肺部诺卡菌病最为常见。中枢系统感染可能由肺部经血液播散所致，或因外伤、手术等使污染菌直接进入脑组织[24]。

诺卡菌属可以感染免疫相对正常的人群，但侵入性诺卡菌病主要发生在免疫缺陷患者中，包括激素治疗、干细胞或实体器官移植、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、癌症以及其他危险因素，诸如糖尿病、酗酒、慢性肉芽肿性病变、慢性肺疾病等[3,6,22]。有报道指出，0.3%～6%实体器官移植患者患有诺卡菌感染，实体肿瘤相关化疗、合并如糖尿病、酗酒等均与诺卡菌感染具有相关性[17]。

2 临床表现

形成脓肿是肺外诺卡菌病的特征，表现为类似化脓性细菌感染的进程，也可以发展为慢性肉芽肿或进展性炎性肿块，典型脑诺卡菌病患者可以表现为头痛、恶心、呕吐、癫痫或意识障碍，病情逐步进展，但少数患者可以急性起病，迅速进展至昏迷、脑疝[17]。免疫功能正常的患者，也可出现类似脑肿瘤、脑梗死等表现[25-26]。一项多中心研究显示，累及中枢神经系统的诺卡菌病患者中，43.3%无相应临床表现[22]。因此，对于有中枢神经系统表现、肺型、播散型、免疫功能低下的诺卡菌病患者，均应推荐进行头部影像学检查筛查中枢神经系统受累可能。

头部CT或MRI扫描可见孤立性或多发性结节或肿块，部分伴有空洞形成，增强后可见环形强化，周围可见明显水肿带[27]。实验室检查可显示白细胞计数、中性粒细胞百分比升高，血红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原等炎性指标升高[27-29]。

中枢神经系统诺卡菌病的临床表现及实验室检查并无特异性，需要与其他细菌性脓肿（葡萄球菌、链球菌、结核分枝杆菌、厌氧菌等）、真菌感染（隐球菌、曲霉、毛霉等）、寄生虫病（弓形虫病和囊虫病等）、脑肿瘤（原发性或继发性）、脑栓塞等相鉴别。

3 细菌培养及药敏试验

脑诺卡菌病的诊断需要结合临床表现、影像学检查，确诊需要病原学检测。对临床标本进行革兰染色镜检，观察细菌菌落抗酸及弱抗酸染色镜下形态，对于初步疑似为诺卡菌感染的标本，可考虑延长培养时间至2～4周，通过生化特征或分子生物学检测及测序等进行菌种鉴定[28]。对于病原学常规检查阴性者，酌情进行二代测序有助于患者早诊早治。

巴西诺卡菌是引起足菌肿病的最常见诺卡菌属菌种，多见于热带地区免疫功能正常的宿主，而盖尔森基兴诺卡菌、新星诺卡菌、鼻疽诺卡菌多造成肺型、播散型诺卡菌病，且多见于免疫缺陷、酒精中毒和某些肺部疾病等患者[10]。

因为不同诺卡菌菌种和菌株的药敏模式通常存在明显差异，比如，鼻疽诺卡菌对第三代头孢菌素类敏感性较差[30]。所以，应对具有临床意义的所有分离株进行药物敏感性试验，以指导临床治疗。

4 治疗和预后

中枢神经系统诺卡菌病的治疗包括一般治疗、抗菌药物及手术治疗。一般治疗方案维持生命体征稳定、电解质平衡、降颅压、抗癫痫等。

对于颅内诺卡菌病，免疫功能正常者，疗程应≥6个月；对于免疫功能低下者，疗程应 ≥12个月，特别是对于免疫抑制患者，延长疗程，有助于减少复发、降低病死率[32]。

对于诺卡菌脑脓肿，病灶＜2 cm且病情稳定的非免疫缺陷患者，可考虑药物治疗；若病灶＞2 cm、病情恶化或治疗效果欠佳者，可以通过外科脓肿引流或手术彻底清除病灶，并对脓液进行病原菌培养，进一步评估药物敏感性，以指导临床用药，是成功治疗的关键[18,29]。

脑诺卡菌病的预后明显差于其他细菌感染，有较高的复发率和后遗症率，病死率大于20%[11-13,18]。一项以色列的研究发现，伴有脑脓肿的诺卡菌病患者治疗效果欠佳，预后差，病死率高达50%[14]。所以，应积极监测颅内诺卡菌病患者的治疗效果及潜在的药物不良反应，随访至治疗结束后12个月[10]。

中枢神经系统诺卡菌病相对少见，但预后更差，诊断及治疗相对较困难，因此建议更加积极地诊断与治疗，如常规病原学方法结合二代测序，外科手术清创、脓肿引流等，以改善患者预后。遗憾的是，近些年来关于中枢神经系统诺卡菌病的研究极少，多为病例报道，缺乏大样本的流行病学数据及随机对照研究，期待更多高质量、多中心研究以提高脑诺卡菌病的诊治水平，促进早诊早治，改善患者预后。