家族性特发性肺纤维化的研究进展

邹靖锋 肖祖克

江西省人民医院(南昌医学院第一附属医院),南昌市 330000

【提要】 家族性特发性肺纤维化(f-IPF)是一种慢性进行性、不可逆转的纤维化性肺疾病,患者预后差,目前治疗方法有限。本文就f-IPF的研究进展进行综述,旨在加强临床医生对该病流行病学、危险因素、临床表现、诊断和治疗等方面的认识。

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种慢性进展性肺间质纤维化病变,为最常见的特发性间质性肺炎,疾病进展后将严重影响患者的生活质量,最终导致患者呼吸衰竭,甚至死亡。IPF总体预后差,个体自然病程和结局差异较大,未经治疗的IPF患者确诊后中位生存期为2～3年[1-2],5年生存率仅为20%[3]。有研究显示,IPF的发病率为(1.25～3.77)/ 10万人年[4],2%～20%的IPF患者为家族性特发性肺纤维化(familial idiopathic pulmonary fibrosis, f-IPF)[5]。f-IPF(又称家族性肺纤维化),属于异质性较大的呼吸系统罕见病,是指一个家庭中有2名或2名以上成员患有肺间质纤维化病变[6-8]。f-IPF起病隐匿,常见临床症状、体征与IPF相同,组织病理学、胸部高分辨率CT(high-resolution CT,HRCT)等指示性诊断也与IPF相似,均为普通型间质性肺炎表现。f-IPF临床文献报告较少、治疗方法有限、预后差,为进一步提高临床医生对f-IPF的认知,减少其临床诊疗过程中的漏诊和误诊,现将f-IPF的研究进展综述如下。

1 流行病学

20世纪50年代初期,Peabody等因观察到双胞胎姐妹同时患有IPF而提出间质性肺病家族聚集性这一疾病概念,随后国内外学者[9-10]后续报告了相关研究。目前国内外仍缺乏大规模人群的关于f-IPF发病率的流行病学研究。英国f-IPF的发病率约为1.34/100万,芬兰为5.9/100万[9-11]。我国从2008年至今,f-IPF的发病情况主要以各地各医院的病例报告为主,暂未有该病发病率的相关研究。

2 f-IPF的危险因素与遗传相关基因

迄今为止,f-IPF的病因仍未明,它的发生、发展与遗传因素存在一定的关系,可能是内部遗传与外部环境多因素作用的结果。有研究报告,f-IPF的危险因素与IPF相同[11]。IPF的危险因素包括吸烟和环境暴露、病毒感染、自身免疫、胃食管反流等[12],75%的IPF患者有吸烟史。因此,推测上述危险因素可能也是f-IPF的危险因素,但其确切作用、与f-IPF发病的因果关系等尚不明确,需要进一步研究以证实。

f-IPF的病例报告提示其发病具有一定的遗传易感性。虽然目前f-IPF具体的遗传机制尚不明确,但有多个基因被证明与f-IPF有关[13]。有研究提示该病与常染色体显性遗传的基因异常有关,患者发病后提示相关基因异常主要作用于肺部,病变的表现也以出现肺部病灶为主,导致患者出现肺间质纤维化病变[8,14]。关于f-IPF的遗传机制,多数研究主要是针对端粒相关基因、肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)相关基因、黏蛋白 (mucin,MUC) 5B基因。

2.1 端粒相关基因 端粒和端粒酶在肌成纤维细胞的增殖、分化和肺泡上皮细胞的损伤修复过程中可能起重要作用。端粒的缩短、DNA的损伤、端粒酶的活性降低是一组连锁反应。目前证实的与f-IPF相关的端粒相关基因包括TERT、TERC、RTEL1和PARN基因等;f-IPF患者存在相应的端粒相关基因突变,导致端粒缩短,激活DNA损伤反应,使得端粒酶的活性降低,增加f-IPF遗传易感性,从而参与肺纤维化进程[13,15]。存在端粒相关基因突变的健康人也会发生端粒缩短,从而有罹患肺纤维化的风险。

2.2 PS相关基因 肺泡Ⅱ型上皮细胞可分泌出由磷脂和肺表面活性物质结合蛋白(surfactant protein,SP)组成的PS。SP对于维持肺部免疫和肺功能具有重要作用,一般分为4种亚型(SP-A、SP-B、SP-C、SP-D)。研究[16-17]显示,编码SP-A和SP-C亚型蛋白基因(SFTPA2和 SFTPC)突变,可加速肺泡上皮细胞的凋亡,引起自身免疫调节紊乱,从而导致f-IPF的发生。此外,还有研究[18-19]证实,SFTPA1和ABCA3基因突变也可能与f-IPF有关。

2.3 MUC5B基因 MUC5B通常存在于鼻和肺的气道表面的黏液中,MUC5B基因负责编码表达MUC,在f-IPF和散发IPF患者中均可见。MUC5B基因启动子中的多态性,如MUC5B基因转录起始点单核苷酸多态性rs35705950的最小等位基因出现遗传变异,导致肺组织中MUC5B的表达失衡,最终导致肺纤维化,其具体机制尚不清楚,仍需进一步研究[13,20]。

除上述基因外,还有与ELMOD2基因的相关研究[21]。目前,f-IPF遗传相关基因的研究尚处于探索阶段,许多遗传相关基因均可能对f-IPF的发生与发展产生一定影响,并且基因间、基因与环境间存在相互作用影响[22],通过进一步的深入研究,这些基因可能成为精准治疗的新靶点。

3 f-IPF的临床表现

IPF起病隐匿,多见于50岁以上的老年男性,典型IPF患者一般在60～70岁发病,随着年龄的增长,发病率会急剧增加[23],主要表现为干咳、渐进性加重的活动性呼吸困难,部分患者可出现杵状指(趾),可在双肺基底部闻及吸气末细小的velcro啰音。

f-IPF同样起病隐匿,初发f-IPF患者年龄跨度较大,但与IPF相比,f-IPF首次出现症状和确诊时患者的年龄更小,而性别、体重、体质量指数、因特发性间质性肺炎死亡年龄均无明显差别[6,8-9,24]。典型的f-IPF患者临床表现和散发IPF患者无明显差别[3,8-9,24],其中咳嗽、呼吸困难为f-IPF患者常见的症状,杵状指(趾)和双下肺吸气相velcro啰音为f-IPF患者常见的体征。f-IPF患者全身症状不明显,可有乏力不适、消瘦等,很少有发热和肺外器官受累。f-IPF患者早期多无症状,晚期可出现明显肺源性发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全征象等,也可累及其他脏器。

4 辅助检查

4.1 影像学检查 f-IPF与IPF具有相似的影像学表现。IPF患者胸部HRCT通常显示双肺外带、胸膜下和基底部有明显的网状或网结节模糊影,伴有蜂窝样改变,伴或不伴牵拉支气管扩张[25]。f-IPF患者HRCT显示其肺部病灶大都与散发IPF患者相同。HRCT因其高度准确性和无创性,已经成为诊断f-IPF的首选方法。

4.2 肺功能检查 f-IPF早期肺功能正常或接近正常,损伤程度更轻,病情进展后肺功能改变主要表现为限制性通气功能障碍、呼吸衰竭,即肺总量、肺活量、功能残气量和残气量下降,1 s用力呼气量/用力肺活量正常或增加,弥散功能降低。但相较于散发IPF患者,f-IPF患者用力肺活量下降速度更快,病情进展更快,预后更差[14]。

4.3 支气管肺泡灌洗液检查 支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)细胞分析大多表现为中性粒细胞和(或)嗜酸性粒细胞增加,虽对f-IPF无诊断意义,但可用于鉴别其他肺部疾病,排除淋巴细胞明显增多的慢性过敏性肺炎等。

4.4 血液检查 血液化验中红细胞沉降率、类风湿性因子水平可轻度增高,但同样没有特异性,结缔组织疾病相关自身抗体等检查结果可用于鉴别自身免疫性疾病导致的肺受累等。此外,有研究显示[26],f-IPF患者外周血中激活的记忆辅助T细胞水平很高,CD38+记忆CD27-B细胞、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A+记忆CD27+B细胞、IgM+和IgD+B细胞和CD39+T辅助细胞的比例增加,CD39-T辅助细胞的比例减少。

4.5 外科肺活检 对于临床症状无特异性、胸部HRCT特征不典型、BALF检查和经支气管镜肺活检术检查等不能明确诊断的,通常需要外科肺活检明确病理改变和确诊。

5 肺组织病理学表现和诊断价值

f-IPF具有肺间质纤维化病变常见的临床表现,但也往往缺乏特异性,在胸部HRCT特征不典型的情况下,肺活检组织病理学符合普通型间质性肺炎表现是其诊断的主要依据[9,27]。典型的f-IPF病理诊断标准为:不均匀分布的明显的间质炎症、纤维化伴或不伴蜂窝肺,胸膜下分布为主;斑片状肺实质纤维化;成纤维细胞病灶。f-IPF和IPF通过肺活检组织病理学确诊为普通型间质性肺炎后,二者的存活时间是无差异的[8]。

6 诊 断

目前f-IPF的诊断需要在符合IPF的诊断的同时,具有相应的家族聚集性特点(≥2名家族成员发生IPF)。IPF的诊断[28]标准:(1)除外其他已知原因的间质性肺疾病 (如职业或家居环境因素、药物或治疗相关、结缔组织疾病或血管炎相关等);(2)胸部HRCT表现符合普通型间质性肺炎,或肺活检组织病理学符合胸部HRCT表型与肺脏病理表型的特定组合。

7 治 疗

目前关于f-IPF的治疗大多参考IPF的治疗方案,且相关文献较少,主要以病例报告、回顾性研究为主。

7.1 药物治疗 中国专家共识[25]推荐IPF使用的药物包括抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布和N-乙酰半胱氨酸。循证医学证据表明,吡非尼酮具有抗炎、抗纤维化特性,尼达尼布能通过抑制成纤维细胞生长因子受体减轻纤维化,两者均可以减慢患者肺功能下降;N-乙酰半胱氨酸作为祛痰药,广泛用于呼吸系统疾病,高剂量(1 800 mg/d)具有抗氧化、抗纤维化作用。f-IPF和IPF的危险因素、肺病灶形成和组织病理检查结果相似,建议早期使用抗纤维化药物治疗[13]。有研究报告对f-IPF患者开展类固醇激素(如糖皮质激素)[29]和抗酸药物治疗,但因缺乏大量可靠的临床研究,治疗效果尚待探讨。

7.2 非药物治疗 静息状态下存在明显低氧血症(血氧分压<55 mmHg)的IPF患者应该实行长程氧疗,以改善生活质量。此外,近年来肺部康复治疗对肺功能的改善效果愈来愈受到认可和重视。f-IPF和IPF的患者临床表现、病程进展相似,建议f-IPF患者同样可以实行对症长程氧疗,并早期进行肺部康复。

7.3 肺移植 肺移植是目前IPF最有效的治疗方法[30-31],但由于临床技术要求高、移植后生存率不明确、供体来源困难,以及医疗费用高昂等问题,客观上很难实施。而且,短端粒f-IPF患者肺移植后可能会出现新的 TERT基因突变和肺移植后不良结局,同时,急性移植物抗宿主病存活率非常低[32]。尽管如此,仍建议符合条件的患者考虑进行肺移植。

目前f-IPF无法治愈,且无有效的药物治疗,病死率高,主要采用对症治疗,同时积极治疗合并症,加强患者管理,建议吸烟者戒烟,预防流感和肺炎。目前f-IPF的治疗目的是延缓疾病进展,减轻患者痛苦和焦虑,改善生活质量,延长生存期。f-IPF表现出遗传多样性,对于f-IPF发病机制的研究有助于靶向治疗药物的研发[13-14]。该病由于遗传因素影响,下一代呈现更早发病的趋势,因此,若一个家庭有成员确诊f-IPF,无症状的家庭成员应加强监测,做好筛查,做到早发现和早干预[15]。