纳米抗菌药物治疗胞内菌感染的研究进展

李朔　陈鑫　吴昊　陈冬梅　谢书宇

摘要：胞内菌通过在宿主细胞内生存以逃避机体免疫系统的监视，宿主细胞的膜屏障作用致使抗菌药物无法进入胞内杀灭细菌，这使得胞内菌感染成为一大治疗难题。纳米药物的独特结构促使其能有效跨细胞转运并逃逸溶酶体降解，因此所荷载的抗菌药物能在胞内维持有效浓度，实现胞内菌感染的高效治疗。此外，许多纳米材料自身也具备独特的抗菌特性。本文将对纳米药物治疗胞内菌感染的药效学及机制进行总结概述，以期为抗胞内菌纳米药物的研发提供借鉴，并为解决胞内菌感染的治疗难题提供新方案。

关键词：纳米系统；胞内菌；抗菌药物；胞内传递；抗菌活性；抗菌策略

中图分类号：R978.1       文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）03-0211-06

Research Progress of Nano-antimicrobial Drugs for Intracellular

Bacteria Infection Treatment

Li Shuo1， Chen Xin1， Wu Hao1， Chen Dong-mei1，2， Xie Shu-yu1

（1 Reference Laboratory for the Test of Veterinary Drug Residues， Huazhong Agricultural University，   Wuhan   430070;

2 National Veterinary Drug Safety Evaluation， Huazhong Agricultural University，   Wuhan   430070）

Abstract：The membrane barrier of the host cell prevents antibacterial drugs from entering the cell to kill the bacteria， making intracellular infections a major therapeutic challenge. The unique structure of nanomedicines allows them to be efficiently transported across cells and escape lysosomal degradation， thus maintaining effective intracellular concentrations of the loaded antibacterial drugs and enabling efficient treatment of intracellular bacterial infections. In addition， many nanomaterials have unique antimicrobial properties of their own. In this paper， we present an overview of the pharmacodynamics and mechanisms of nanomedicines for the treatment of intracellular infections， with a view to informing the development of anti-intracellular nanomedicines and providing new solutions to the therapeutic challenges of intracellular infections.

Key words：nanosystems; intracellular bacteria; antibacterial drugs; intracellular delivery; antibacterial activity; antibacterial strategy

1 前言

细菌感染严重威胁了人类和动物的健康。EM-DAT公开数据显示在1900—2008年期间，全球因细菌感染死亡的人数超过590万，占总死亡人数的6成以上。2017年统计数据显示，每年约有100万人因细菌感染造成死亡，并且该数据正以每年32%的速度增长。据估计，到2050年，死亡人数将激增至1000万[1]。细菌在宿主细胞的寄居部位不同，可将其分为胞外菌和胞内菌。常见的胞内菌有结核分枝杆菌、布氏杆菌、李斯特杆菌等。根据胞内菌在宿主细胞内生长繁殖的专一性可将其分为专性胞内菌和兼性胞内菌。专性胞内菌只在宿主细胞存活和繁殖，如衣原体、立克次体等[2]。兼性胞内菌，例如结核分枝杆菌、麻风杆菌、化脓性链球菌、化脓性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、沙门菌等，不仅可以在细胞内复制，也可以在细胞外复制。胞内菌可以通过寄生在宿主细胞内来逃避免疫系统清除，胞内菌比胞外菌更难清除，造成的危害也更严重[3]。例如，结核分枝杆菌引起的结核病仍是导致人类死亡的十大原因之一[4]。

胞内菌侵入机体，在细胞内生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物，引起急性或全身性感染。吞噬细胞的主要功能是清除宿主中细菌病原体，但胞内菌特殊生存方式可逃避吞噬细胞的清除[5]，在巨噬细胞中长期持续存活。如单核细胞增生李斯特菌和立克次体便可在巨噬细胞胞质内增殖，嗜肺李斯特菌定植于内质网液泡内[6]，肠道沙门菌则在晚期内体的隔室进行增殖[7]。由于胞内菌可以逃避，抵抗机体的免疫反应，这导致胞内菌和机体的免疫系统的长久共生，造成细菌的长期持续和反复感染，造成治疗的难题。自1928年首个抗生素—青霉素被发现以来，抗生素在治疗细菌感染方面便发挥了巨大的作用[8]。由于宿主细胞膜通透性低和外排转运体的作用，临床批准使用的绝大部分抗菌药都无法穿透细胞膜并长时间在细胞内存在，难以高效精准杀伤胞内菌。同时，宿主细胞内的强酸性吞噬溶酶体和氧化还原酶会使进入细胞的抗生素失活[9]。此外，抗生素长期的不规范使用甚至滥用，导致胞内菌耐药性增加，甚至出现多重耐药（MRD）现象。胞内菌侵入细胞后在宿主免疫力和持续性低浓度抗菌药物的作用下以休眠状态存活从而逃避抗生素的杀伤作用。因此，多数抗生素不但无法完全消除胞内菌，还极易导致复发性感染。

综上所述，抗生素对胞内菌治疗效果较差主要源于以下三个因素：（1）宿主细胞膜屏障阻碍抗生素内化，导致胞内抗生素浓度低于最低有效浓度；（2）细胞内微环境（例如酸性pH、酶等）减弱了抗生素的杀菌活性；（3）胞内菌借助休眠模式来抵御抗生素的杀灭作用（如图1）。因此，亟需新的有效策略来解决胞内菌感染性疾病治疗难题。纳米传递系统可吸附、包裹、荷载和共价链接抗菌药物，利用自身的小尺寸效应和比表面积效应实现抗菌药物的缓释、控释、靶向、胞内传递等作用。纳米递送系统通过增强细胞膜通透性和保留效应（EPR），使药物优先积聚在胞内菌感染的靶向部位和细胞[10]，达到优于普通抗菌药物的治疗效果。更重要的是纳米传递系统可将其荷载的药物利用不同的内吞途径将高效输送至细菌感染的细胞内，维持有效的浓度，从而高效发挥胞内感染的作用，为解决胞内菌治疗难题提供了潜在的方案。

本文将对纳米药物治疗胞内菌的机制及策略进行总结，以期为治疗胞内菌的纳米抗菌药物的开发提供思路和借鉴。

2 纳米抗菌药物治疗胞内菌的机理

负载药物的纳米递送系统和纳米材料可向胞内精准、高效递送药物从而提高抗菌药物对胞内菌的抗菌活性。通过对纳米材料的设计和功能性修饰，如特异性配体对纳米抗菌药物进行表面修饰后可使纳米特异性的识别感染细胞，从而使药物靶向感染细胞传递和释放。此外，部分纳米仿生材料，如外泌体能够稳定的透过细胞膜，将纳米药物高效的递送到细胞内部发挥作用。另外，一些纳米系统可以避免吞噬溶酶体酶的降解以及和寄生在胞内的菌高效结合，实现亚细胞器和细菌的靶向，向胞内寄生菌精准高效靶向递送，从而实现胞内菌感染的高效治疗。本节将从纳米系统和材料的跨膜转运途径、药物胞内的稳定作用以及胞内靶向等方面总结纳米抗菌药物抗胞内菌感染的机制。

2.1 纳米系统的靶向宿主细胞传递机制

纳米系统可以通过主被动的方式实现感染部位和感染细胞的靶向递送。例如，通过对纳米系统表面的亲水性修饰，可避免其被单核吞噬系统吞噬，从而延长其体内循环时间[11]。目前，利用环境响应性策略（pH、酶、光、热）和表面功能性修饰使纳米靶向传递至感染部位和感染细胞成为主流策略和研究热点。Tao等[12]通过将小分子、肽、抗体和适配体结合到纳米系统表面，实现了纳米粒在感染部位的蓄积。本课题组通过透明质酸、明胶修饰的纳米系统实现了对胞内金黄色葡萄球菌感染部位的靶向传递。同时，以多重靶向分子卟啉作为组装成分，实现了对金黄色葡萄球菌感染细胞及其胞内寄生菌的多重靶向，提高了对胞内金黄色葡萄球菌感染的治疗效果[13]。

2.2 纳米系统摄入宿主细胞的机制

由于细胞膜通透性、稳定性和保留性差，多数抗生素（除大环内酯类、氟喹诺酮类药物外）的细胞内化效率低，无法大量进入宿主细胞以清除胞内菌[14]。纳米高效跨膜转运效率为抗生素胞内输送提供了新思路。感染部位的细胞膜通透性和保留效应（EPR）亦协助纳米系统靶向进入感染部位。目前，模拟天然细胞膜或膜结构而构成的仿生纳米递送系统[如细胞外囊泡（EVs）[15]，外泌体[16] 、凋亡小体等]，因与宿主细胞成分相似，可通过膜的融合作用而实现有效跨宿主细胞膜转运，增加了其荷载抗菌药物的胞内转运效率。例如，磷脂双层组成脂质体通过与生物膜的融合将包埋的化合物高效递送至细胞内。青霉素G（PenG）和左氧氟沙星（Levo）合成负载青霉素G的脂质偶联物能增强细胞对青霉素G的摄取，从而使99.99%的胞内耐甲氧西林金黄色葡萄球菌被清除[17]。涂有含金黄色葡萄球菌分泌物的纳米颗粒（NP@EV）作为活性靶向抗生素载体，可对感染金黄色葡萄球菌的巨噬细胞产生更高效率的内化，同时抗生素的释放缓慢亦有利于治疗胞内菌造成的慢性感染。除了细胞膜的融合作用外，纳米系统还可以通过吸附，穿透网格蛋白、小窝蛋白、非网格蛋白小窝蛋白介导的内吞等内吞途径、微胞饮和吞噬等方式高效进入到宿主细胞从而使其荷载的药物大量摄入感染细胞。Mitra等[18]制备了一种丝素蛋白纳米粒，该纳米粒可负载利福平并以66.2±2.1%的细胞摄取效率经网格蛋白和小窝蛋白介导的内吞作用进入巨噬细胞，其对细胞内结核分枝杆菌的MIC90为34.0 ±6.2 μg/mL，而游离利福平MIC90仅为其1/17。通过调节纳米系统的物理性质（如大小，表面电荷，疏水性和形态等可）改变纳米抗菌药物摄入进细胞的速率和效率。本课题组前期研究表明，固体脂质纳米颗粒（SLN）的粒径从150 nm增加到605 nm，其携带的恩诺沙星在细胞内浓度显著增强，605 nm的SLN在细胞中的积累效率约为游离恩诺沙星的27.06～37.71倍，显著抑制了RAW264.7巨噬细胞中99.97%的细胞内沙门菌生长[19]。

2.3 降低抗菌药物在胞内溶酶体的降解

胞内菌通过其独特的免疫逃避机制在宿主细胞内存活[20]。例如，结核分枝杆菌能够抵抗肺部巨噬细胞和中性粒细胞的杀伤作用，破坏溶酶体运输途径，从而在细胞内存活。单核细胞增生李斯特菌等细菌则使用溶血素O（LLO）穿透吞噬体膜以逃避吞噬体，最终驻留于细胞质[21]。常规抗菌药物进入细胞后易被溶酶体降解，无法发挥药效。研究发现，纳米粒能使渗透压升高，内体破裂，从而实现药物的内体逃逸[22]。因此，许多可逃逸溶酶体酶解的纳米药物被设计开发。Ding等[23]将金纳米粒（Au-NPs）与LLO毒素结合，以促进Au-NPs在小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）的溶酶体逃逸，并减少甚至阻止其排出。同时，用信号和靶向蛋白装饰在纳米粒表面能够使纳米药物满足其胞内细菌的靶向性[24]。He等[25]将多巴胺同血红蛋白聚合形成智能纳米载体（PDA/Hb），该纳米能使其吸附的抗菌药物呈现强大的溶酶体逃逸功能，显著提升了细胞浆内的药物含量，发挥出更为优异的抗菌作用。

2.4 纳米系统的缓释作用

抗菌药物在治疗胞内感染时，胞内的药物浓度会随着胞外药物浓度的下降而急剧外排。而在治疗胞内细菌感染时，需要抗菌药物在体内持续维持有效剂量才能保证对胞内菌的杀灭作用。纳米系统能够缓慢释放药物，延长药物在体内停留时间，避免胞内药物的快速下降，使抗菌药物充分发挥抗胞内菌活性。例如，纳米区室周围的脂质基质屏障能维持药物的持续释放。Feng等[26]通过将利福平（Rif）封装到甘露糖修饰的纳米颗粒中设计了Rif@FAM NPs，实现了抗生素在体内和细胞内长时间停留，从而使Rif@FAM NPs对MASA杀菌作用 （1.36 log10CFU） 明显优于游离的Rif的 （2.18 log10CFU）。由于多西环素—固体脂质纳米对巨噬细胞的高效跨膜转运和缓释作用[27]，负载多西环素的固体脂质纳米颗粒对巨噬细胞内的布氏杆菌显示出更好的杀灭效果，显著降低了巨噬细胞内的微生物负荷（log10CFU）。

3 纳米系统治疗胞内菌研究进展

研究表明，由有机、无机或者复合纳米材料等构建的载药纳米系统杀灭胞内菌的能力明显优于游离抗菌药物[28]。并且，部分纳米材料因自身具备抗菌效果，无需载药便可发挥杀灭胞内菌作用。有机纳米材料多由，聚合物纳米颗粒、脂质体、固体脂质纳米颗粒（SLNs）和纳米级金属有机框架（MOF）等构成。Kisich等[29]通过有机纳米材料（氰基丙烯酸丁酯）负载抗菌药物，显著提高了药物的内化效率及胞内积累率，从而发挥出优于游离药物的抗胞内菌作用。游离莫西沙星和氰基丙烯酸丁酯（PBCA）负载莫西沙星虽均能对巨噬细胞内结核分枝杆菌起到杀菌效果，但PBCA负载莫西沙星的MIC值仅为游离药物的1/10，且包封的莫西沙星在巨噬细胞内的积累效率高出游离药物2倍左右。无机纳米材料多包括金属，磁性和半导体纳米颗粒、碳纳米管（CNT）、碳点（CDs）等。Clemens等[30]发现载药介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNP）能被巨噬细胞有效内化，其在细胞内可释放高浓度的抗结核药物。与游离异烟肼相比，负载异烟肼的MSNP使胞内结核分枝杆菌的CFU降低了3.8log10。近年来，将有机和无机纳米颗粒结合以抑制胞内菌的复合纳米材料也被广泛研究。复合纳米材料可产生协同抗菌作用，且有利于药物入胞并逃避溶酶体酶降解。Feng等[31]将利福平（Rif）封装到甘露糖修饰的聚（α-N-丙烯酰基-苯丙氨酸）-嵌段-聚（β-N-丙烯酰基-d-氨基丙氨酸）纳米颗粒中（Rif@FAM NPs），实现了药物在巨噬细胞内的级联递送。其中，甘露糖使Rif@FAM NPs在巨噬细胞中特异性累积，并随后在酸性吞噬溶酶体的作用下暴露d-氨基丙氨酸位点，从而使纳米颗粒逃避溶酶体并靶向细胞内MRSA。除以上纳米材料外，还有聚乳酸羟基乙酸（PLGA）、聚乙烯亚胺（PEI）、金属纳米粒等纳米材料亦被用于胞内菌治疗，具体相关实例见表1。

4 展望

当前胞内菌引起的一系列公共卫生问题已经成为世界范围内生物医学的巨大挑战。由于胞内病原体存在于宿主细胞内部，能够逃避机体免疫系统的监视，难以被机体免疫系统彻底清除，极易造成持续性的疾病。同时，由于抗菌药物难以穿过宿主细胞膜精准达到病原体所在部位，药物便难以达到有效治疗浓度，无法对胞内菌造成有效打击，而长时间高剂量的治疗极易导致毒副作用。纳米系统的靶向传递、跨膜转运、溶酶体逃逸、缓释效应为抗菌药物的胞内高效传递提供了有效的策略，为解决胞内菌感染的治疗难题提供新的方案。

除了纳米纳米系统通过主被动修饰提高抗菌药物在胞内的浓度发挥杀菌活性以外，当前已经许多新型纳米疗法，如光热疗法、光动力或热动力学不但可以实现高效胞内传递开可以发挥不同与传统抗菌机制的杀菌活性，为耐药胞内菌的高效防控提供机遇。随着纳米技术和材料科学的不断发展，纳米抗菌药物在治疗胞内菌感染的优势将更加显著和更具开发应用前景。然而，如何提升和系统评价纳米系统的安全性和稳定性，仍然是当前开发纳米系统亟待面对和解决的首要问题。随着纳米技术的不断拓宽及其安全性评估的不断深入开展，其在治疗胞内菌的产业化必将进一步加快。

参 考 文 献

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收稿日期：2023-01-10

作者简介：李朔，硕士研究生，主要从事新兽药研究。

*通讯作者：谢书宇，博士，教授，主要从事新兽药研究。