地奥司明片联合医用弹力袜对非手术下肢静脉曲张患者股静脉超声参数、凝血纤溶参数及预后的影响

孙东辉，李 治，宋 郁，张新漉，胡粉英，闫 磊，田一童

下肢静脉曲张是下肢表浅静脉功能障碍引起的疾病，在国内成年人群发病率为10%～25%，若未积极治疗，极易引起小腿及足踝部肿胀，甚至慢性溃疡、残疾[1-2]。外科手术是治疗下肢静脉曲张的重要手段，成功率高，但仍有部分患者不适合手术或惧怕手术治疗，故寻求一种可减轻静脉曲张程度、促进预后改善的非手术疗法显得尤为重要[3]。医用弹力袜是临床常用加压疗法，可恢复并促进血液循环，在防治下肢静脉疾病方面效果确切[4]。地奥司明片具有抑制血栓形成、改善微循环、提高静脉张力等作用，适用于静脉及淋巴功能不全相关症状(腿部疼痛、酸胀)。目前，临床有关二者治疗下肢静脉曲张的研究集中于手术后，内容局限于疗效、并发症等方面[5-6]。本研究则将二者用于非手术下肢静脉曲张患者治疗，分析其对股静脉超声参数、凝血纤溶参数、血管内皮功能及预后的影响。具体报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月—2021年1月我院126例非手术下肢静脉曲张为研究对象，根据治疗方法不同分为研究组和对照组，每组63例。2组性别、年龄、病程、临床表现-病因学-解剖学-病理生理学(CEAP)分级[7]、患肢位置比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

表1 2组非手术下肢静脉曲张基线资料比较

1.2纳入与排除标准 ①纳入标准：彩超及下肢静脉造影确诊单侧下肢静脉曲张；CEAP分级C2～C4级；患者均拒绝手术治疗；患者知晓本研究，自愿签署知情同意书；②排除标准：近期服用抗凝药物者；重要脏器器质性病变者；患肢手术史者；参加其他相关医学试验者；无法坚持治疗者；治疗期间出现下肢深静脉血栓形成等并发症者。

1.3方法 ①对照组给予医用弹力袜(北京金尼，Ⅰ级，压力20～30 mmHg)，结合患者小腿及足踝周径确定适宜尺寸，晨起规范穿戴医用弹力袜，午休及晚上休息时脱下，适当活动患肢，注意勿久站久坐，以30 min为宜。②研究组给予地奥司明片(马应龙药业集团股份有限公司，国药准字H20066737)联合医用弹力袜，地奥司明片0.9 g口服，2/d。2组均治疗3个月。

1.4观察指标 ①分别于治疗1、3个月时，采用CEAP分级评估下肢静脉曲张改善程度，分为C0级(无明确视触体征，但有下肢静脉功能不全症状)、C1级(毛细血管扩张或网状静脉)、C2级(静脉曲张)、C3级(水肿)、C4级(皮肤或皮下组织改变)。②分别于治疗前及治疗1、3个月时，应用飞利浦HDI5彩色超声仪测量股静脉血流峰速度(Vp)、血流量(Bf)、血流平均速度(Va)；采集空腹静脉血2 ml，肝素抗凝，应用STAGP全自动血凝仪测定纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)，放射免疫法测定内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)，酶联免疫吸附试验测定锌指Krüppel样转录因子2(KLF2)；静脉曲张严重程度采用静脉临床严重程度评分(VCSS)[8]评估，涉及色素沉着、持续时间、静脉曲张、硬结、溃疡直径等10个条目，采用0～3分评分法，总分30分，分值越高静脉曲张越严重；疼痛程度采用视觉模拟评分法(VAS)评估，总评分范围0～10分，分值越高疼痛越严重。③比较2组不良反应及复发率，复发标准：治疗结束后1个月内C0、C1级患者再次出现下肢静脉曲张症状。

2 结果

2.1CEAP分级 治疗1、3个月时，研究组C0级、C1级所占比例高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组非手术下肢静脉曲张治疗后CEAP分级比较[例(%)]

2.2股静脉超声参数 治疗1、3个月时，2组股静脉Vp、Bf、Va高于治疗前，且研究组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组非手术下肢静脉曲张治疗前后股静脉超声参数比较

2.3凝血纤溶参数 治疗1、3个月时，2组D-D、FIB水平低于治疗前，t-PA水平高于治疗前；且研究组D-D、FIB水平低于对照组，t-PA水平高于对照组(P<0.05)。见图1。

图1 2组非手术下肢静脉曲张治疗前后凝血纤溶参数比较

2.4血管内皮功能指标 治疗1、3个月时，2组ET-1水平低于治疗前，NO、KLF2水平高于治疗前；且研究组ET-1水平低于对照组，NO、KLF2水平高于对照组(P<0.05)。见图2。

图2 2组非手术下肢静脉曲张治疗前后血管内皮功能指标比较

2.5VCSS、VAS评分 治疗1、3个月时，2组VCSS、VAS评分低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组非手术下肢静脉曲张治疗前后VCSS、VAS评分比较分)

2.6不良反应及预后 治疗3个月时，研究组出现下肢感觉迟钝、消化不良各2例，下肢肿胀、腹泻各1例，不良反应发生率为9.52%；对照组出现下肢感觉迟钝、下肢肿胀各2例，不良反应发生率为6.35%。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗结束后随访1个月，研究组和对照组均无失访病例，复发率分别为1.96%(1/51)、8.11%(3/37)，2组复发率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

据统计，下肢静脉曲张在15岁以上人群中发病率为8.6%，在45岁及以上人群中发病率为16.45%，其中女性发病率高于男性，严重影响患者正常生活与工作[9-10]。以往临床治疗本病常采用大隐静脉高位结扎联合剥脱术，但手术创伤大，并发症明显，部分患者拒绝手术治疗。另外受到年龄、静脉曲张程度限制，部分患者无法行手术治疗。

医用弹力袜是利用专业压力梯度理论设计的弹力袜，具有穿戴舒适、弹力好等优点，可有效防止加压过度所致皮下淤斑、疼痛不适。人体生物学和工程学表明，人体正常直立位时需要压力为30～40 mmHg，坐位和仰卧位时分别需要50～60 mmHg和20～25 mmHg[11-12]。本研究选用Ⅰ级长筒型弹力袜，压力20～30 mmHg，可在脚踝部建立最高支撑压力，向上压力递减，促进下肢静脉血液回流，改善患肢血液循环，缓解肿胀、疼痛等症状。本研究63例非手术治疗下肢静脉曲张患者经医用弹力袜治疗后CEAP分级、VCSS、VAS评分均得到改善，可作为对照组。目前，慢性静脉疾病药物治疗以七叶皂苷、黄体酮类、香豆素类等为主，其中黄酮类代表药物为地奥司明片，对淋巴管、下肢静脉血管及毛细血管均能起到治疗作用，获得国际下肢静脉疾病治疗指南的A级推荐[13]。本研究结果显示，治疗1、3个月时，研究组CEAP分级、VCSS、VAS评分均优于对照组，表明地奥司明片可直接作用于下肢静脉血管，促进血管收缩、舒张，加快下肢静脉血液循环，缓解下肢疼痛、麻木症状，联合医用弹力袜可从不同机制发挥治疗作用，缓解疼痛，减轻下肢静脉曲张程度。同时本研究发现，2组不良反应发生率及复发率均无明显差异，说明2种治疗方案安全可行，可作为非手术治疗下肢静脉曲张重要手段之一。

有研究表明，血液状态及血流动力学特征是下肢静脉曲张的重要发病机制[14]。超声可清晰显现下肢静脉走向、曲张程度、内径、有无血栓等情况，提供动态血流动力学信息，帮助临床医师全面掌握患者静脉系统状态，确定合理治疗方案。相关研究证实，下肢静脉曲张超声和静脉造影结果并无显著性差异，可作为疾病鉴别诊断及疗效评估的重要手段[15]。FIB、D-D均是反映机体高凝状态的重要指标，其水平越高说明血液高凝状态越严重，血栓形成可能性越大；t-PA主要功能是启动纤溶系统，结合FIB后可溶解血栓，减轻血液高凝状态。现有研究证实，FIB、D-D、t-PA在下肢静脉曲张患者中呈异常表达[16-17]。本研究数据显示，治疗1、3个月时，研究组股静脉Vp、Bf、Va、t-PA高于对照组，D-D、FIB水平低于对照组。可能机制为医用弹力袜产生的梯度压力可均匀加压于患肢，将淋巴液、血液驱向肢体近心端，缓解肢体缺血状态，防止凝血因子聚集及对血管内膜的黏附，延缓病情进展；地奥司明片可减少炎性因子生成量，提高毛细血管通透性，改善毛细血管脆性，改善下肢微循环，纠正凝血纤溶功能紊乱。

新近研究发现，血管内皮细胞损伤是下肢静脉曲张发病的关键环节[18]。ET-1、NO均为血管活性物质，可参与抑制血栓形成、调节血管功能、减轻血管壁炎症反应等病理过程，有资料显示，一旦发生下肢静脉曲张，机体内皮功能受损，表现为NO降低，ET-1升高[19]。KLF2属于转录因子，可调控内皮抗凝基因一氧化氮合成酶，释放过量NO，扩张血管，抑制血栓形成。李治等[20]研究表明，KLF2在下肢静脉曲张患者中呈低表达，随病情好转，其表达升高。本研究发现，治疗1、3个月时，研究组ET-1水平低于对照组，NO、KLF2水平高于对照组，考虑原因与地奥司明片联合医用弹力袜可协同改善下肢血流动力学，纠正凝血纤溶功能紊乱有关，具体机制有待深入研究。

综上所述，地奥司明片联合医用弹力袜用于非手术下肢静脉曲张患者，有利于减轻静脉曲张程度，纠正凝血纤溶功能紊乱，改善超声参数及血管内皮功能，且安全性高。但本研究仍存在一定局限性，如样本来源单一，样本量小，可能影响研究结果科学性，将来需多中心选取样本，提高样本代表性，进行更为深入的研究。