恶性胸膜间皮瘤六例误诊原因分析

李 婵，李 阔，李 娟

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一种原发于胸膜间皮组织的侵袭性强、预后差的高度恶性肿瘤，在全球范围内，其发病率有上升趋势[1]。MPM起病隐匿，多数患者以咳嗽、胸痛、胸腔积液为主要原因就诊，相比其他胸膜疾病无明显特异性，所以误诊率高。有研究显示，MPM误诊为结核性胸膜炎的发生率高达18.52%，而误诊为肺癌的发生率达13.97%[2]。因此，加强对MPM临床特点及病理学特征的认识，以免延误诊治是非常必要的。本文选择2009年1月1日—2019年12月31日就诊于辽宁省肿瘤医院经病理组织学确诊的31例MPM，均可追查免疫组织化学结果，共有6例(19.35%)曾被误诊，其中4例误诊为结核性胸膜炎，2例误诊为胸膜转移性肺腺癌。本文回顾性分析误诊MPM患者的临床资料，探讨其误诊原因，为MPM的早期诊断及治疗提供参考。

1 临床资料

1.1一般资料 本组6例中男4例，女2例；年龄48～65岁；所有患者中出现单侧胸腔积液，胸闷气短4例，胸痛、咳嗽咳痰各2例，发热、体质量下降各1例，1例无症状(体检时发现)；有吸烟史3例，均无石棉接触史。

1.2医技检查 本组6例均行胸部CT检查，检查结果显示，5例出现胸膜增厚，3例出现胸膜结节，2例出现胸膜肿块，1例出现肺部肿物，1例出现胸壁肿物，4例出现纵隔淋巴结增大，2例出现肺容积缩小。6例均行结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验、结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT)以及胸腔积液脱落细胞、腺苷脱氨酶(ADA)和癌胚抗原(CEA)检测。误诊为结核性胸膜炎的4例中PPD试验均为阳性，T-SPOT检测2例阳性，2例阴性。误诊为胸膜转移癌的2例中PPD试验和T-SPOT检测均为阴性，且胸腔积液脱落细胞检测均可见肿瘤细胞。误诊患者的胸腔积液ADA为11～52 U/L，其中有2例>45 U/L；胸腔积液CEA为1.5～4.6 ng/L，均在正常范围内。所有患者在未行免疫组织化学检测的情况下被误诊。

1.3误诊情况 本组4例误诊为结核性胸膜炎，2例误诊为胸膜转移性肺腺癌。误诊时间2～36个月。

1.4确诊、治疗及预后 ①例1初诊时误诊为结核性胸膜炎，并行抗结核治疗1年，1年后患者胸腔积液增多，行胸腔镜胸膜活检术，病理学镜下描述：瘤细胞呈乳头状或腺样排列，细胞质粉染，核卵圆形或不规则形，有异型性。经免疫组织化学检查(Calretinin+)最终确诊为MPM。误诊时间为12个月。确诊后患者行培美曲赛联合顺铂方案一线化疗6个周期，长春瑞滨联合顺铂方案二线化疗4个周期，吉西他滨联合卡铂方案三线化疗4个周期，多西他赛联合奈达铂四线化疗2个周期，并间断行白细胞介素-2及铜绿假单胞菌注射液胸腔灌注治疗。总生存期77.5个月。②例2初诊时误诊为结核性胸膜炎，并行抗结核治疗1年2个月，因乏力、恶心、食欲减退无法耐受而停药，停药3个月后患者出现间断发热，体温最高39.5 ℃，再次行胸部CT检查提示左侧胸壁胸膜多发结节，间皮瘤可能性大。患者行经皮胸膜穿刺活检术，病理学镜下描述：纤维间质内见散在片状排列的上皮样瘤细胞，细胞质中等，嗜酸。经免疫组织化学检查(CK5/6+，Vimentin+，Calretinin+)最终确诊为MPM。误诊时间为6个月。确诊后行培美曲赛联合顺铂方案一线化疗6个周期，单药培美曲赛维持化疗4个周期，吉西他滨联合卡铂二线化疗2个周期，后患者拒绝治疗。总生存期22.0个月。③例3初诊时误诊为结核性胸膜炎，并行抗结核治疗0.5个月，胸背痛逐渐加重，后行经皮胸膜穿刺活检术，病理学镜下描述：少数团状排列细胞，核偏位，核质比增高，见肿瘤细胞(倾向间皮瘤)。经免疫组织化学检查(CK5/6+，Vimentin+，Calretinin+，CK+)最终确诊为MPM。误诊时间为2个月。确诊后行培美曲赛联合顺铂方案一线化疗3个周期，评价疗效疾病进展，后未再来院治疗。总生存期22.3个月。④例4初诊时误诊为结核性胸膜炎，并行抗结核治疗2个月，复查时发现肝脏占位增大，疾病进展，后行经皮肝转移灶穿刺活检术，病理学镜下描述：见间皮细胞异型增生，倾向间皮瘤。经免疫组织化学检查(CK5/6+，Vimentin+，WT-1+，D2-40+，CK+)最终确定诊断为MPM。误诊时间为4个月。确诊后行培美曲赛联合顺铂方案一线化疗3个周期，评价疗效疾病稳定，后未再来院治疗。总生存期12.7个月。⑤例5初诊时误诊为胸膜转移性肺腺癌。患者胸腔积液反复控制不佳，多次放出胸腔积液送检，行胸腔积液脱落细胞检测查到肿瘤细胞，病理学镜下描述：见异型细胞，排列成不规则索巢状或腺样结构，细胞有异型性。将肿瘤细胞包埋固定行免疫组织化学检查(CK5/6+，Vimentin+)确诊为MPM。误诊时间为2个月。确诊后行培美曲赛联合顺铂方案一线化疗4个周期，评价疗效疾病稳定，后未再来院治疗。总生存期32.5个月。⑥例6初诊时误诊为胸膜转移性肺腺癌。患者行多西他赛联合顺铂方案化疗4个周期并间断行白细胞介素-2胸腔灌注治疗，后患者胸腔积液增多，疾病进展，改行盐酸埃克替尼靶向治疗3个月，胸腔积液仍无法控制，疾病再次进展，改行单药替吉奥维持化疗9个月。2年后患者再次出现大量胸腔积液，行胸腔积液脱落细胞学检测查到肿瘤细胞，病理学镜下描述：瘤细胞呈筛状或囊性分布，细胞体积小，细胞质红染，核深染。将肿瘤细胞包埋固定行免疫组织化学检查(CK5/6+，Vimentin+，Calretinin+，WT-1+，CK+)确诊为MPM。总误诊时间达36个月。确诊后行培美曲赛单药一线化疗2个周期，后因心律失常改行吉西他滨单药化疗2个周期，出现重度血小板减少，评价疗效为疾病进展，后未再来院治疗。总生存期74.0个月。

2 讨论

2.1疾病概述 MPM是一种少见的间皮源性恶性肿瘤，占胸膜肿瘤的5%，发病率低，但致死率高，相关研究显示MPM的病死率高达80%，而且早期诊断困难[3]。既往认为MPM的发病与长期接触石棉及石棉类物质有关，而早在2005年就有国外的研究证实在接触石棉环境的人群中MPM的发病率明显增加，而在确诊MPM的患者中70%～80%有石棉接触史[4]。CARBONE等[5]的研究表明，BRCA1相关蛋白1(BAP1)突变与暴露于石棉后患MPM的概率增加有关。但在本文中，纳入的31例MPM均无石棉接触史。近年来有研究显示，在MPM细胞中抑癌基因p53以及Rb基因的缺失或者通路异常也会导致间皮细胞的过度生长[6]。国内学者还发现，长期慢性炎症刺激、放射性照射以及遗传易感性也可能是MPM的致病因素[7]。MPM的治疗方法仍然有限，目前的标准晚期一线治疗方案仍然是培美曲赛联合铂类药物方案化疗，也可联合或不联合贝伐珠单抗抗血管靶向治疗。只有很少数MPM患者适合根治性切除手术，放疗的应用也非常有限。近年来，免疫治疗取得了一定成果，2021年发表的一项重要的Ⅲ期临床研究CheckMate 743证实了纳武单抗联合伊匹木单抗一线治疗可改善MPM患者生存获益[8]。目前，MPM的预后仍然不容乐观，中位生存期仅为9.5个月，3年生存率仅为12%。但有研究表明，如果能够早期有效治疗，MPM患者的5年生存率可以提高至42%[9]。故早期诊断对于提高MPM患者的生存率、改善预后意义重大。

2.2诊断

2.2.1临床表现：MPM的临床症状无明显特异性，最常见的症状是进行性呼吸困难和胸痛，其他症状还包括干咳、食欲减退、恶心、发热、盗汗和体质量短期内明显下降，有60%～90%的患者伴有胸腔积液[10]，仅有极少数患者可在无症状时因体检等原因发现，且无症状患者的生存期与有症状患者相比明显延长，本文6例中仅有1例无症状，体检时发现，且总生存期达77.5个月，由此可见，早期诊断对于改善MPM患者预后具有十分重要的意义。

2.2.2胸腔积液检查：胸腔积液ADA和CEA是用来与结核性胸腔积液和恶性胸腔积液相鉴别的重要指标。我国多采用ADA>45 U/L作为结核性胸膜炎的诊断依据[11]。本文误诊的MPM 6例胸腔积液ADA为11～52 U/L，其中2例>45 U/L。而胸膜转移性肺腺癌患者的胸腔积液CEA多明显升高，但MPM患者的胸腔积液CEA应在正常范围内，胸腔积液CEA水平升高可以排除MPM的诊断，胸腔积液CEA是非MPM的有力预测因子[12]。在本文6例胸腔积液CEA水平均在正常范围内，未见升高。

2.2.3影像学检查：胸部CT是临床诊断MPM的常用检查手段。MPM患者胸部CT表现不典型，早期常见胸膜多发结节状增厚，并多伴胸腔积液(单侧多见)；中晚期MPM多见胸膜弥漫性增厚，导致肋间隙缩窄，患侧肺容积缩小，呈“冻结”征[13]。增强CT可见胸膜明显强化，若肿瘤体积较大，可能会出现坏死，还可见不均匀强化[14]。而在胸膜转移瘤中胸廓缩小、纵隔固定少见，且常可发现原发肿瘤病灶及其他脏器受累征象。胸膜结核多可见肺内结核病灶，胸膜及淋巴结常见钙化，且常表现为双侧胸腔积液[15]。本文6例均有不同程度单侧胸腔积液，均有弥漫性胸膜增厚，其中2例出现肺容积缩小。

2.2.4胸腔镜检查：胸腔镜能够窥视整个胸膜腔，并可对胸膜病变进行多点、充分的取材获得组织学的诊断依据，MPM在胸腔镜下主要表现为弥漫性胸膜增厚，可见弥漫分布凹凸不平的结节或肿块，可呈黄色、暗红色或灰黑色，胸膜粘连少见。胸腔镜敏感度高，特异性强，正确诊断率超过90%[16]。所以，胸腔镜检查是确诊MPM的最佳方法。本文6例在初治时均未行胸腔镜检查，而其中有2例在误诊后行胸腔镜下胸膜活检术，得到了正确的诊断。

2.2.5细胞学检查：多数MPM患者都伴有不同程度的胸腔积液，所以在难以获得足够的组织标本时，胸腔积液脱落细胞学检查是确诊MPM的重要方法。当涂片内瘤细胞丰富，存在超过50个细胞的间皮细胞团，同时伴有细胞核增大，染色质粗，而且出现明显的大核仁时，提示可能为MPM[17]。本文6例均在初治时行胸腔积液脱落细胞学检查，其中4例未查到肿瘤细胞或异型细胞，2例查到肿瘤细胞，在未行免疫组织化学检查前根据细胞形态学诊断为肺腺癌细胞。显然，仅依靠胸腔积液脱落细胞学的检出率低，准确率较差，难以与转移癌等病变相鉴别，需要搭配多种免疫组织化学检查辅助诊断。

2.2.6免疫组织化学：国际间皮瘤专家小组建议，应用2种癌阳性标志物以及2种MPM阳性标志物，再加上广谱CK抗体，就可以在大多数情况下鉴别肺腺癌胸膜转移与MPM[18]。MPM可选择的阳性标志物包括WT-1、Calretinin、CK5/6、D2-40等，而肺腺癌通常出现TTF-1、Napsin-A、CEA、claudin-4等标志物阳性。本文6例最终均通过完善免疫组织化学检查得到正确诊断。

2.3误诊原因分析 ①MPM临床和影像学表现缺乏特异性，易与结核性胸膜炎和胸膜转移性肺腺癌相混淆。②PPD试验、T-SPOT和胸腔积液ADA检测是诊断结核性胸膜炎的重要依据[19]，但MPM患者也可出现PPD试验弱阳性或阳性、T-SPOT检测阳性及胸腔积液ADA升高，这也导致了很多MPM患者被误诊为结核性胸膜炎。本文中有4例被误诊为结核性胸膜炎PPD试验均为弱阳性，T-SPOT检测2例阳性，2例阴性。另外，不能排除MPM患者并发结核病的可能，既往就有文献报道过结核病可并发间皮瘤[20]，本文中的例1就是在应用抗结核药物治疗后病情在1年内得到控制，1年后胸腔积液再次增多而被确诊为MPM。③MPM的细胞学形态与胸膜转移性肺腺癌相似，有些病理科医生在未行免疫组织化学检查的情况下根据细胞学形态将患者误诊为转移癌。本文中的2例被误诊为胸膜转移性肺腺癌的患者初诊时均未行免疫组织化学检查，导致误诊，延误治疗。

2.4防范误诊措施 ①肿瘤科及传染病科医生应提高对该病认识，当患者以进行性呼吸困难、胸痛、胸腔积液为主要表现时要详细问诊、查体及行必要实验室检查，尤其是胸腔积液脱落细胞学及免疫组织化学检查，避免误漏诊。②当初步诊断为结核性胸膜炎及胸膜转移性肺腺癌患者经积极治疗仍未见好转甚至病情加重时，要再次评估是否有MPM。

总之，MPM临床相对少见，诊断较困难，易误漏诊。所以，加强临床医生对MPM的认识和鉴别，认识到细胞形态学和免疫组织化学对于该病诊断的必要性显得尤为重要。