腹型肥胖相关低度炎症指标研究进展*

高 超 李 鹏 刘翔鹤

天津市中医药研究院附属医院 300120

腹型肥胖(Abdominal Obesity，AO)又称中心性肥胖，以腹部脂肪堆积、腰围增大为主要特征，其判定指标除了腰围(WC)、腰高比(WHtR)、腰臀比(WHR)等简易测量指标外，还可以通过腹部多层螺旋定量CT(QCT)[1]及内脏脂肪指数(CVAI)[2]对腹内脂肪进行相关测定，但上述指标均为直观的针对腹部进行的测定指标。肥胖人群逐年上升，据2015年中国居民营养与慢性病调查报告中显示，18岁及以上成人超重率为30.1%，肥胖率为11.9%，其中AO人群不在少数，AO区别于肥胖症的主要特点是因其可导致肌肉含量减少而见于体重正常人群[3]，也正因为如此，AO易被忽视。随着研究的深入，脂肪组织已经不再是单纯的储能器官，其更多参与免疫应答及内分泌调节[4]，腹部大量脂肪组织堆积而疏于改善，脂代谢异常，可以引发机体的低度炎性状态，该状态日久影响机体正常功能，增加多种疾病风险[5-7]，如代谢性疾病、心脑血管相关疾病、消化系统疾病等。分析和研究与AO相关的炎症指标，不仅可以丰富判定指标，亦有助于预防和改善AO，因此，本文对近年来AO相关低度炎症指标的研究进展综述如下。

1 白细胞族

白细胞族作为机体防御反应的主要细胞族，主要包括淋巴细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞，是机体炎症状态最直观指标。中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)是一种有效且廉价的炎症状态标志[8]，临床将NLR>2.8和NLR>2.4分别作为男性和女性机体处于炎症状态的标志，炎症状态男性的WC、WHtR和WHR明显高于非炎性状态男性，NLR≥2.4的女性WHtR和WHR高于NLR<2.4的女性。巨噬细胞由单核细胞穿出血管后分化而成，具有参与免疫应答、吞噬炎性异物的功能，主要分为M1型和M2型。M1型巨噬细胞分泌的微囊泡(M1 MVs)引起促炎反应[9]，引起人脂肪细胞NF-κB核转位增加，Akt磷酸化和GLUT4膜转运减少，从而引起胰岛素抵抗，内脏脂肪含量升高。而通过药物控制血糖的同时，减少内脏脂肪的含量，可以有效改善胰岛素抵抗和炎症状态。

2 白细胞介素(IL)族相关指标

IL族作为白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，在炎症反应中起重要作用。在对多发性硬化症(MS)患者的研究中指出[10]，MS是一种具有炎症、脱髓鞘和自身免疫性的慢性神经退行性疾病，白细胞介素6(IL-6)水平较高的患者群均有AO出现，同时WHR、WHtR显著升高。在一项2型糖尿病患者腹部脂肪与糖化血红蛋白(HbA1c)相关研究中[11]，HbA1c<7%，腹脂高者CRP升高约262%，IL-6升高约30.6%，HbA1c≥7%，腹脂高者CRP升高约41.4%，IL-6升高约33.9%。HbA1c≥7%，其BMI升高水平与CRP和IL-6直接相关，HbA1c <7%，BMI升高水平与CRP或IL-6浓度无关，因此AO比BMI更能体现机体的炎症状态。急性胰腺炎(AP)的发病、复发通常被认为与其腹部炎性环境相关，通过以WC界定的AO人群中对AP患者IL-6的测定，证实腹部过量脂肪堆积造成腹部促炎环境[12]。上述研究说明机体疾病发生和AO所造成的炎症状态息息相关，互为影响。但是通过比较代谢健康AO(MHAO)和代谢不健康AO(MUAO)[13]，两组间血清IL-1β浓度无明显差异，但均与AO高度相关，说明不论腹部脂肪堆积是否到了影响机体健康的程度，均可以造成机体炎性状态，而IL族可以作为炎症状态的标志预测AO。

3 血清蛋白相关指标

3.1 C反应蛋白 C反应蛋白(CRP)作为机体血清蛋白组中常规且敏感的炎症指标，可以快速、明显地反映炎症变化，随着现代研究对低度炎症和亚健康状态的关注，指标越容易采集，越有利于预防疾病，因此CRP也越来越多的作为衡量机体低度炎症的指标。林彦杰等[14]选择223例AO患者作为研究对象，按照CRP<1.00mg/L、1.00～1.99mg/L、2.00～2.99mg/L、≥3.00mg/L分为四组，随访5年发现CRP水平较高组的AO人群发生糖尿病的风险更高。精神类疾病患者因为症状的影响，心血管疾病和代谢疾病的风险相对较高，作为弱势群体，对95名首次发作精神病(FEP)[15]患者进行12个月的随访并定期测定高敏C反应蛋白(hs-CRP)、体重、WC、血脂、血糖等指标，hs-CRP与WC具有显著相关性，可以证明AO伴有慢性低度炎症，预防AO的早期发展，对于降低FEP人群的心血管疾病和代谢疾病风险至关重要。为了验证WC与血清代谢物遗传的相关性，用1 368对双生子数据建模，对其中286对数据模型进行了详细的CRP和脂肪分布的关系研究，发现脂肪以腹部分布为主的人群，与CRP处于相对较高水平显著相关[16]。上述均证明CRP所标识的低度炎症状态与AO具有相关性。

3.2 其他血清蛋白指标 运用2-DE结合MALDI-TOF-MS的方法研究糖尿病前期和糖尿病患者合并或不合并AO的血清蛋白质组学差异，在245个血清蛋白质的匹配蛋白点中，36个血清蛋白质与不合并AO组相比具有差异。其中合并AO组的α1-抗糜蛋白酶、α1-抗胰蛋白酶、载脂蛋白A-I、结合珠蛋白、视黄醇结合蛋白4、甲状腺素转运蛋白和锌-α2-糖蛋白与不合并AO组相比较，具有显著差异[17]。皮质类固醇结合球蛋白(CBG)，是皮质激素的传递蛋白，由中性粒细胞弹性蛋白酶介导的CBG的裂解可以诱导炎症部位的皮质激素释放，对100名健康志愿者进行了一项观察性横断面研究发现CBG水平随体重和腰围的增加而降低，因此，AO的CBG裂解减少，可能与机体已经处于低度炎症状态而不再诱导皮质激素释放所致[18]。Lipocalin蛋白是与新陈代谢、炎症和免疫有关的小型肽，通过分析92名AP患者的Lipocalin-2水平，发现Lipocalin-2与AO显著相关，同时随访发现AP后患者Lipocalin-2水平仍处于较高水平，可能与AO的低度炎症状态具有相关性[19]。

4 血清趋化因子

机体炎性反应过程中，趋化因子能够使免疫细胞做定向的防御和清除工作，亦称趋化激素，血清中该类物质的水平变化也可以作为炎症状态的一种验证方式。一般性肥胖和AO都与远端感觉运动性多发性神经病(DSPN)的发生有关，与是否处于糖尿病状态无关，并且DSPN与C-C基序趋化因子配体7(CCL-7)和CXC基序趋化因子配体10(CXCL-10)这两种趋化因子的水平高度相关，考虑是因为肥胖的低度炎症状态，趋化因子作为潜在介质诱发了DSPN[20]。Luyan Wang等[21]通过对189血压正常高值的AO人群的观察，发现CXC基序趋化因子配体1(CXCL-1)与HDL-C呈负相关，说明趋化因子介导并发展了AO的炎症状态，由此导致脂代谢异常。

5 促炎基因

在机体的炎性反应、免疫及代谢过程中，一些蛋白质分子起到了促进、连结、加速或者限速的作用，这些蛋白质分子可以归纳为促炎基因范畴，通过测定其mRNA的表达水平，也可以反映机体的炎症状态及其与AO的相关性。Parichehr Amiri等[13]通过测定MUAO和MHAO两组人群的Toll-like receptors(TLR)、MyD88和核转录因子κB(NFκB)的mRNA基因表达水平以及炎性标志物(FFA和IL-1β)的表达水平，发现NFκB表达与TLR2和MyD88显著相关，组间TLR2和MyD88表达以及血清FFA与IL-1β之间也有显著相关性。TLR是参与非特异性免疫的蛋白质分子，而MyD88在IL族和TLR信号转导通路中起着至关重要的作用，这个通路可以激活多种促炎基因的表达。NFκB调控众多靶向基因的转录表达，从而参与机体免疫、炎症过程。AO人群中上述促炎基因表达水平上升，说明其与AO程度高度相关。A.Bárbara Garcia-Garcia等[22]通过对20名AO患者进行口服不饱和脂肪酸的脂肪负荷试验(OFLT)研究，发现FKBP5和重组人DNA损伤诱导转录因子4(DDIT4)的餐后mRNA表达下调。DDIT4在氧化应激反应中转录水平上调；FKBP5能够负向调控糖皮质激素受体，抑制糖皮质激素对机体行为及代谢的调控，并且在脂肪生成中发挥重要的作用。上述促炎基因表达水平下调，有利于AO的改善，也说明不饱和脂肪酸对肥胖改善有益。

6 前列腺素

前列腺素广泛分布于身体各组织和体液中，参与炎症进程。Tetranor-PGDM和Tetranor-PGEM是肥胖患者尿中两种主要的前列腺素代谢产物，Tetranor-PGDM与血清甘油三酯显著相关，而Tetranor-PGEM与AO、糖化血红蛋白及糖耐量异常相关，从而证实了通过前列腺素水平测定所提示的机体低度慢性炎症状态与AO和胰岛素抵抗之间的相关性[23]。

7 肝肾功能的影响

AO患者长期处于低度炎症状态，机体氧化应激反应持续进行，产生大量炎性介质及氧化代谢产物，结合巨噬细胞后，集中滚动并附着于血管壁，影响血管通畅，进而影响肝肾血液转运，导致肝肾相关指标出现异常[24]。肝功能异常标志着肝细胞的受损，而活性氧自由基作为肝细胞损伤的起始和调节因素，其代谢产物例如二酮活性氧代谢产物(d-ROM)浓度上升，不仅能够在一定程度上代表肝功能出现问题，也是机体炎症状态对肝功能影响中值得重视的指标。在一项2 367名年龄在18～86岁人群的横断面研究中，通过测定WC、d-ROM，发现低密度脂蛋白水平和d-ROM水平与AO均呈显著正相关，表明AO能够增加氧化应激，并与炎症相关途径[25]。在一项1 214例糖尿病患者WC与血清谷氨酰转移酶(GGT)及血清尿酸水平(UA)的横断面研究[26]及一项5 039例健康成人CVAI与糖尿病发病风险相关性的横断面研究[2]中，均表明AO导致糖尿病风险上升的同时，与UA、GGT等炎症指标有关，说明传统的肝肾功能指标的上升趋势也能对AO起到预测作用。

8 血管周围的炎性效应

脂肪的堆积不仅会以粥样硬化的形式对血管内环境产生影响，也会通过血管周围脂肪分泌的炎性因子所造成的炎性环境，对血管的内外环境均造成异常影响。在一项腹主动脉瘤(AAA)和主动脉粥样硬化闭塞性疾病(AAOD)的研究中[27]，对观察组进行第3和第4腰椎水平主动脉直径、内脏脂肪面积(VFA)和皮下脂肪面积(SFA)的测量，AAA患者的VFA与主动脉直径成反比关系，AAOD的VFA/SFA比率较健康对照组升高。由此可以看出AO甚至肥胖人群，脂肪堆积后对血管由外至内均有影响。

9 结语

肥胖能够引起慢性低度炎症，尤其是腹部的脂肪堆积易被人们忽视，导致机体处于长期的低度炎症这种亚健康状态，造成多种疾病风险升高。本文从炎症指标的角度，探讨AO人群的机体在慢性炎症状态下的所能监测到的常用指标，对低度炎症指标的深入研究和灵活运用，有助于判断AO的程度，更好的预防和改善AO群体，控制亚健康状态和疾病的风险，同时也为AO基础研究提供相关依据。