胰胆管汇合异常研究现状

武建军 综述 商中华 审校

山西医科大学第二医院普外科，山西 太原 030001

胰胆管汇合异常(pancreaticobiliary maljunction，PBM)是一种先天性生长畸形，胰管和胆管解剖上汇合于十二指肠壁外，导致共同通道(common channel，CC)较正常变长，十二指肠乳头括约肌(Oddi括约肌)对胰胆管汇合口无法起到调控作用，从而使胰液和胆汁相互反流、混合和积聚，在胆道、胆囊和胰腺中产生各种病理生理改变。PBM可伴有胆管扩张(先天性胆管扩张)以及不伴胆管扩张(PBM无胆管扩张)。PBM与一系列胆胰疾病的发生有密切关系，如先天性胆管扩张症、胆道癌变、慢性胰腺炎、胆道结石等。但PBM本身发病率低，且临床表现隐匿，因此容易被许多临床医生而忽视。

一些家族性PBM病例已有报告，但PBM是否具有遗传性目前仍不是很清楚[1-2]。女性PBM发病率要高于男性，女性与男性的比例为3∶1[3]。亚洲是PBM的高发地区，患病率比其他地区高100～1 000倍[4]。PBM导致胆道癌变的风险会大大增加，若诊断不及时或漏诊、误诊，将可能造成严重后果。因此临床外科医生对该疾病要具有深刻的认识，做到早期诊断和治疗是极其必要的。

1 分型

在成人PBM中，通常以胆总管直径10 mm为标准，将PBM分为伴胆管扩张(先天性胆管扩张)型以及胆管无扩张(PBM无胆管扩张)型。此外，考虑到胰管和胆管连接角度等特征，PBM又可根据影像学表现分为3种不同的类型：(1)胆管(连接)型，其中胆管以直角连接胰管；(2)胰管(连接)型，其中胰管与胆管成锐角连接；(3)复杂(连接)型，其中两个导管以复杂的方式相遇(相互迂折、缠绕等多种形式)，以至于连接处不能归类为前面两种类型中的任何一种[5]。在临床考虑诊断PBM时，须明确PBM患者是否伴有胆管扩张，因这两种类型的临床表现及治疗方案存有差异。

2 胚胎学

了解胆管和胰腺的正常发育有助于更好地理解PBM。肝胆系统和胰腺起源于胚胎的前肠。在妊娠4周的早期，肝憩室最初出现在前肠的腹壁，后成为十二指肠。此时的肝憩室为实性腔。肝憩室分为头部和尾部，头部发育成为肝脏和肝外胆管；尾部发育成上芽和下芽。其中胆囊和胆囊管从上芽发育而来，而左右腹侧胰腺从下芽发育而来。在第5周，肝憩室的近端部分拉长形成胆总管。胰背芽出现在前肠背侧，与肝憩室相对。当前肠开始旋转，十二指肠即现雏形，而腹胰芽和胆管绕十二指肠顺时针旋转180°，与背胰芽融合。胆总管在第6周开始再通，向远端缓慢移动。腹胰管连接胆总管，在十二指肠大乳头处排出。当腹胰芽和背胰芽融合时，其导管融合于胰腺颈部。背侧胰管的近端往往退化，留下腹侧胰管，其最终演变为主胰管[6-7]。腹侧胰腺的异常发育可能与PBM的发生有关。

3 病理生理与PBM相关疾病

约85%常人的胰液和胆汁分泌后，经主胰管与胆管在十二指肠壁内汇合形成的共同通道-Vater壶腹-十二指肠乳头途径流入十二指肠(也称作“分流入肠”)。在PBM患者中，胰液和胆汁在十二指肠壁外过早混合,通过CC汇入十二指肠(也称作“合流入肠”)。胰胆结合部分不受括约肌的支配，易造成胆汁和胰液的反流。其可分为两种反流形式：胰液回流到胆总管(胰胆返流)；胆汁反流到胰管(胆胰返流)。在PBM患者中，由于胰管中的水压常高于胆管，胰液经常回流入胆管，从而使胰胆返流较胆胰反流更多见[8-9]。也有研究认为，胰胆反流之所以较胆胰反流多见，是因为在胰胆管汇合部存在“会厌状的隔膜”，起到单向阀门的作用，允许压力相对高的胰液排出，而防止胆汁进入胰管[10]。异常的胰胆返流和胆胰反流，都将会对机体产生各种病理生理改变，常见如下：

3.1 胆总管扩张 当胰液反流入胆管，胰酶被胆汁中的肠激酶等多种酶激活剂激活，使胆管上皮的弹力纤维断裂和破坏，从而引起胆总管扩张或囊肿的形成。而李龙等[11]认为，是在胚胎早期胆总管远端狭窄引起胆总管扩张而非胰液反流所致。

3.2 胆管癌 反流的胰液经常刺激胆管，从而引起胆管壁的慢性炎性病变。胆管上皮细胞增生，胆管壁增厚及纤维化样改变,甚至发生化生，从而诱发胆道癌变。病理学改变往往表现为“胆道黏膜上皮炎性病变→黏膜增生→不典型增生(化生)→癌变”这一演变过程。SEKI等[12]报道，PBM患者中胆道上皮乳头状增生是胆管癌的癌前病变，发生恶变的概率和年龄有关，与PBM分型、位置无关。此外，50岁以上的患者发生恶变的概率大大增加。患有PBM的胆管癌患者平均年龄为60岁，比不伴PBM者提前15～20年[13]。

3.3 胆结石 胰液返流致使PBM患者的胆结石发病率相对升高。在胆道中胰脂肪酶被激活，使三磷酸甘油降解为甘油和硬脂酸，与钙结合形成硬脂酸钙结石，而甘油氧化为柠檬酸，与钙结合形成柠檬酸结石[14]。而也有学者认为，大约一半的胆管结石是有色素的，因此结石的形成似乎与胆汁淤积有关，而非胰胆管反流所致[15]。在有胆管扩张的PBM成人患者中，胆管结石和胆囊结石分别占16%和6%；在没有胆管扩张的PBM成人患者中，胆管结石和胆囊结石分别占6%和18%[14]。

3.4胆囊癌 胆囊本身具有类似“吸尘器”的作用，在PBM患者中胰液和胆汁的混合物长期停留在胆囊中，胆囊上皮细胞反复发生炎性改变。此外，胰液中的胰酶和磷脂酶A2反流入胆囊，使胆囊黏膜层产生促增殖效应，同时产生具有细胞毒性效应的溶血磷脂酰胆碱[16]，长时间的作用将会引起胆囊癌的发生。

3.5 胰腺炎 当胆管内压力高于胰管时，胆汁反流入胰管，损伤胰管上皮细胞，从而使胰液渗透入胰腺组织。胆汁中的多种酶激活剂激活胰酶，胰酶又激活了弹性蛋白酶和磷脂酶A2等，从而诱发胰腺炎。在面对顽固性、反复性、难治性慢性胰腺炎，并缺乏明确诊断时，要考虑到PBM胆胰反流所引起的可能。

3.6 胰腺癌 PBM诱发胰腺癌的概率较小，约为0.8%[17]。但PBM患者发生胰腺癌的概率高于正常人群。PBM引起胰腺癌的发生机制目前尚缺乏共识，仍需进一步深入的研究。

4 先天性胆管扩张与PBM

先天性胆管扩张症(congenital biliary dilation，CBD)是一种较为少见的胆道疾病，多见于婴幼儿，男女发病比例约为1∶3[5]。大多数CBD患者在儿童期发病，但约25%的患者在成年后才被确诊，成人CBD发病率呈增多趋势[18]。CBD主要表现为胆总管囊状或梭形扩张，被习惯性称为先天性胆总管囊肿(congenital choledochal cyst，CCC)[19]。CCC大多在儿童时发病，在疾病的早期就会有症状出现，80%的患者往往在10岁前即被诊断[20]。而患有PBM但无胆管扩张的患者，其诊断年龄明显高于CBD患者[21]。

CBD又可分为几种亚型，Todani分型目前最为被认可[22]。Ⅰ型最常见，胆总管囊状扩张，又分为ⅠA(囊型)、ⅠB(节段型)和ⅠC(梭状型)三型；Ⅱ型，指肝外胆管憩室型；Ⅲ型，指十二指肠壁内段囊肿又称胆总管末端囊肿型；Ⅳ型，指肝内和肝外胆管多发囊肿，又分为ⅣA(肝内外多发囊肿)型和ⅣB(肝外多发囊肿，不累及肝内)型；Ⅴ型，指仅累及肝内胆管(Caroli病)，可合并有肝门部的纤维化或肝硬化，病变可以在多个肝叶或仅局限于单个肝叶内。在临床中最常见的亚型是：ⅠA型和ⅣA型。目前在日本，所谓的CBD几乎总是指TodaniⅠA型或ⅣA型，并且几乎所有CBD患者都伴有PBM[5]。实际上，在一些指南中，“先天性胆管扩张”被用来代替“PBM伴胆管扩张”。在许多CBD患者中，PBM是一种常见的共病，而是否存在不伴有PBM的CBD仍有一定争议。而也有研究报道，并非所有先天性胆管扩张的患者都必然与PBM有关[23]。

5 诊断

当前被广泛认可的PBM诊断标准为：(1)在胰胆管影像学成像中CC过长；(2)胰胆管汇合处在十二指肠壁外；(3)胆汁中淀粉酶浓度过高[5]。关于CC长度异常的判定尚有争议。有学者指出，小儿＞5 mm，成人＞9 mm，即可初步认为异常[24]。目前为统一PBM诊断标准，认为CC＞10 mm为异常[25]。

5.1 临床表现 PBM患者的临床表现无特异性，不同年龄、不同病理分型临床表现也不同。PBM的主要症状包括腹痛、呕吐、黄疸和发烧。腹痛、黄疸和腹部肿块被称为CBD的三联征。然而，同时出现这三种表现的患者并不多。CBD的症状也与扩张胆管的形状有关。许多新生儿、婴儿发病患者的扩张胆管表现为囊型，其主要症状是黄疸和腹部肿块，而在幼儿期发病的患者大多为梭形、圆柱形胆管，主要表现为腹痛。PBM不伴胆管扩张或胆总管轻度梭形扩张的患者，常表现为胆管炎或轻度胰腺炎的症状。与先天性胆管扩张症患者不同，PBM无胆管扩张患者很少引起临床症状，或症状轻而不典型，缺乏显著的影像学表现，很难在早期诊断。为了在早期识别无胆管扩张的PBM，可对超声检查示胆囊壁异常增厚的患者进行磁共振胰胆管成像。

5.2 实验室检查 胆汁淀粉酶浓度的参考值仍有争议。有学者建议将参考标准值设为8 000 U/L[26]。大分子的淀粉酶很难通过血-肝屏障，胆汁中的淀粉酶更多是来源于反流的胰液，因此有学者建议以患者血清淀粉酶浓度的3倍作为参考指标[27]。然而患有胆管结石或胰腺外分泌功能下降的患者，即使患有PBM，胆汁淀粉酶水平也不升高[28]。此外，在评估胆汁淀粉酶水平时必须考虑年龄，因为新生儿和婴儿的胰液淀粉酶水平较低。

5.3 影像学检查 (1)超声检查：超声检查能够发现扩张的胆总管、肝内胆管以及炎性增厚的胆囊壁。由于其具简便及无创的特性，现被用于初步筛查PBM。但超声检查对CBD远端及CC的成像较差，不能独立诊断PBM。(2)MRCP：可以清晰显示PBM患者的共同通道，测量其长度以及判断是否伴有胆管的扩张。因其为无创检查，已被广泛地应用于临床，有越来越多的学者已将其作为诊断PBM的金标准。(3)ERCP：可直接观察胰胆系统，显示其解剖异常，亦成为诊断PBM的重要检查之一。然而作为一种有创检查且容易引起急性胰腺炎等副损伤，难以应用于PBM的筛查。(4)CT：在PBM患者中，多平面重建图像(MD-CT)和三维DIC-CT图像可以明确胆胰返流，也可以明确肝管内外的形态[29]。(5)胆道造影：对于共同通道相对较短的患者，胆道造影可以初步明确Oddi括约肌作用的范围，从而对诊断PBM提供帮助[30]。胆道造影结合术前MRCP检查还可减少大型囊肿的图像遮挡[31]。(6)超声内镜检查：超声内镜检查也属于侵入性检查方式的一种，但其侵入性小于ERCP[32]。超声内镜检查通过显示胆胰管汇合部与十二指肠壁的位置关系，可确诊PBM，也可用于PBM并发症以及胆道癌的诊断[33]。

6 治疗

由于PBM预后的不确定性，在胆道发生恶性变化之前，建议早期诊断和治疗。PBM伴胆管扩张患者的治疗首选是手术切除，其标准的手术方式是胆囊切除术+肝外胆管切除术+胆管-空肠Roux-en-Y吻合术。由于残余胆管黏膜有进展为癌症的可能，有必要进行扩大切除或完全胆道切除，即肝侧应在左右肝管汇合处横断，而胰侧应在胆管和胰管交界处正上方横断[5，34]。

当前，诊断为PBM不伴胆管扩张的患者，无论胆囊是否发生病变，均建议行预防性胆囊切除术，而是否进一步行胆管切除和重建则充满争议。在日本的一项调查显示，伴和不伴胆管扩张的成年PBM患者中，胆管癌发生率分别为21.6%和42.4%，胆囊癌的患病率分别为62.3%和88.1%[35]。结合此研究显示，PBM不伴胆管扩张患者胆囊癌的发病率高于PBM伴胆管扩张患者。在手术时机选择方面，KOBAYASHI等[36]提出，PBM伴囊状扩张患者，应该在儿童时即切除肝外胆管；而PBM伴梭型扩张或无胆总管扩张患者，建议于40岁前即行胆囊切除术。

目前有研究显示，对于低位胆胰管汇合异常或合流过长患者，可采用ERCP下乳头括约肌切开术(endoscopicsphincterotomy，EST)，其旨在缩短胆胰流出道并改善PBM患者的胰胆反流问题，术后胆汁中淀粉酶会明显下降，但对于胰胆管汇合位置过高者效果不明显[37]。EST虽为内镜下操作，相比PBM标准术式创伤小，但其应用适应证、治疗效果及术后并发症仍待进一步研究。

7 小结

总之，PBM可诱发一系列胆胰相关疾病，关键在于早期诊断和治疗。对于PBM伴胆管扩张患者，行胆囊切除术+肝外胆管切除术+胆管空肠Roux-en-Y吻合术已成为其标准治疗方式。对于PBM无胆管扩张患者，建议行预防性胆囊切除术，而是否行彻底的肝外胆管的切除仍充满争议，有待进一步研究。随着医学的不断发展，相信会有更加科学有效的辅助技术及更规范的诊断标准来提高PBM确诊率，同时也相信会有更多新的研究和发现，促进PBM在临床上的进步。