急性ST段抬高型心肌梗死患者直接PCI后出现无复流的防治新进展

杨栋综述 蒋小英审校

玉林市第一人民医院心血管内科1、神经内科2，广西 玉林 537000

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是冠心病的危重类型，可导致严重的心血管事件，甚至危及生命。目前我国呈现快速增长态势，随着各种新药物和经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)的发展，能够快速有效地恢复缺血心肌的血流，使其相关的死亡率、发病率和并发症显著降低[1]。STEMI患者的关键治疗是及时有效地开通闭塞相关动脉(infarct related artery，IRA)，完全恢复心肌血流灌注，这样能够显著减少心血管不良事件的发生，而直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)已成为开通IRA并恢复心肌灌注的主要治疗措施[2]。但是有时尽管成功开通了IRA，仍有一部分患者的心肌组织并没有得到有效的再灌注，这一现象被称为冠脉无复流(no reflow，NR)，临床上可表现为持续胸痛、呼吸困难等，甚至可进展为心源性休克、急性心力衰竭、恶性心律失常或心脏骤停，无复流被认为是死亡或再发性心肌梗死的独立预测因素[3]。本综述总结了关于冠脉无复流分类、发病机制、诊断方法、预测因素和防治措施的研究新进展。

1 分类

GALIUTO[4]提出了冠脉无复流的病理分类，可分为结构性无复流和功能性无复流。

1.1 结构性无复流 在长时间缺血的情况下，坏死心肌区域的微循环表现为毛细血管的完整性受损、内皮肿胀和水肿，以及微血管阻塞，结构性的无复流绝大部分是不可逆转的，其损伤的程度与缺血的持续时间及严重程度密切相关。

1.2 功能性无复流 由于出现痉挛、微血栓栓塞和再灌注损伤，导致神经体液系统的激活，进而引起中性粒细胞和血小板积聚、红细胞淤滞，使血管舒张转变为血管收缩，最终导致毛细血管出现结构性损伤，功能性无复流在不同程度上是可逆的。

2 发病机制

冠脉无复流是由多种因素引起的，NICCOLI等[5]提出有四种机制：①预先存在的微血管功能障碍(MVO)；②远端微血栓栓塞；③缺血再灌注损伤；④个体易感性；以上几种因素是复杂关联的。

2.1 预先存在的微血管功能障碍 MVO的病理生理学是复杂和多因素的，其过程是：内皮细胞肿胀和水肿、阻碍毛细血管血流、心肌细胞肿胀压迫毛细血管、血小板活化和聚集、红细胞和白细胞淤滞引起的毛细血管阻塞和冠状动脉微栓塞。严重的MVO可导致毛细血管破坏和红细胞外渗到心肌中，称为心肌内出血(IMH)，这种情况预示着STEMI的预后更差[6]。利用冠状动脉血流储备分数和微循环阻力指数对STEMI行PCI患者的冠脉生理学进行有创评估，有助于了解冠脉生理学。

2.2 远端微血栓栓塞 STEMI患者在行PCI时的远端微血栓栓塞是冠脉无复流的关键因素，在球囊扩张或支架植入过程中，如果这些斑块碎片连同叠加的血栓物质顺利而下，可导致冠状动脉微循环栓塞。根据颗粒碎片的大小，冠状动脉微循环的物理阻塞会导致典型的微梗死，并伴有随后的炎症反应，导致血管活性物质释放，可能引起血栓形成和炎症介质到达远端缺血心肌，并引起冠脉栓塞期间的心肌细胞死亡以及微循环功能障碍[7]。

2.3 缺血再灌注损伤(IRI) 心肌IRI是一个复杂的过程[8]，涉及到血液循环中的心肌组织和成分，急性心肌梗死期间，冠状动脉阻塞后的缺氧将细胞代谢转换为无氧呼吸，而无氧呼吸导致细胞内乳酸积累和代谢性酸中毒和Ca2+浓度升高，这样导致心肌缺血和心肌细胞死亡。再灌注后，缺血组织的血流量和氧含量的恢复导致H+和乳酸的快速洗脱和有氧呼吸的恢复，胞质Ca2+的升高和pH的恢复诱导心肌细胞的过度挛缩，同时出现明显的心肌间质水肿，压迫微血管，从而降低通过这些功能失调血管的血流量；因此，有时尽管IRA恢复了血液再灌注，但有MVO存在的情况下，心肌组织仍然出现损伤坏死。

2.4 个体易感性 遗传因素和后天因素都可能与无回流有关，研究发现遗传的变异和性别的等位变异基因与MVO有关，而遗传因素也许可以调节腺苷诱导的血管舒张。此外缺血预处理则会影影响个体易感性，比如梗塞前的心绞痛或许能够预防介入后的MVO。还有主要的冠心病危险因素(例如糖尿病、高血压、高血脂等)也可能在MVO中起作用，但具体的机制仍需进一步阐明[9]。

3 诊断方法

3.1 非侵入性诊断方法 ①心电图：评估持续心肌缺血最基本的方法是使用体表心电图(ECG)监测ST段的变化，连续ECG中ST段回落幅度(STR)的研究是临床评估PCI后心肌灌注的一种方法，最常用的方法将STR分类为再灌注治疗前后所有导联ST段抬高(STE)总和的下降，抬高的ST段快速下降提示出现再灌注，PCI 60 min后的STR应超过70%，60 min时STR＜70%是无复流的标志[10]。②心肌造影超声心动图(MCE)：MCE是目前预测冠脉无复流的最佳方案之一，其过程是从静脉注射混有小微泡的超声造影剂，以观察并记录心肌内造影剂的混浊度，不混浊表示心肌出现无复流或MVO。MCE最好在PPCI后24～48 h后进行，由于在PPCI后即刻检测MCE也许会低估无复流的程度以及面积[11]。③冠状动脉磁共振成像(CMRI)：CMRI是目前评估无复流程度的最特异以及敏感方法，CMRI提供了心肌梗死特征，包括周围水肿边界区、具有破裂肌细胞的梗死中心区以及在某些患者中具有微血管损伤和出血的坏死核心，CMRI可用于评估梗死面积(IS)和壁内出血(IMH)[12]。

3.2 侵入性诊断方法 ①冠状动脉造影：这是一种最简单有创诊断无复流的方法，研究表明成功PCI后，血液立即流入IRA[13]，作为心肌梗死溶栓(TIMI)流量研究组，描述的指标为TIMI 0～3级，范围从无造影剂流入(0级)到正常流入(3级)；TIMI帧数是一种定量指标，用于计算冠状动脉近端和远端两个标志物之间的帧数。在实践中，最常用的是TIMI流级和心肌红晕分级(MBG)，冠脉造影无复流定义为TIMI＜3级(任何MBG分级)或TIMI 3级与MBG 0～1级；而有效的再灌注是TIMI 3级和MBG 2/3级。②冠状动脉内导丝：可进行冠状动脉内压力测量，冠脉内多普勒导丝可以监测冠状动脉血流储备分数以及血流速度，这是评估微血管功能的常用方法。采用带侧孔的双腔导管测量IRA中的冠状动脉内压力梯度，无压力梯度说明IRA无梗阻，利用压力/热敏电阻导丝远端置于IRA内，可计算出与无复流时急性微血管损伤有关的微循环阻力指数[14]。

4 预测因素

很多冠脉无复流的危险因素与冠心病的主要危险因素类似，有一些常见的方案能够降低STEMI患者PPCI术后出现冠脉无复流的发生率。研究发现入院时的高血糖是STEMI患者死亡率的强预测因子，无论糖尿病状态如何都应密切监测STEMI患者的血糖水平，应考虑将血糖水平维持在140 mg/dL以下，应激性高血糖与较高的死亡率、较高的无复流现象发生率相关[15]。急性高血糖减弱了梗死前心绞痛对急性心肌梗死患者微血管功能的保护作用，考虑无复流现象和微血管功能障碍的发生有关。还有报道指出强化阿托伐他汀治疗可有效预防PPCI术后无复流的发生[16]。同样有研究结果显示：年龄≥65岁、未使用ACEI/ARB、侧支循环＜2级、血栓负荷≥4分、靶病灶直径≥3.5 mm和血糖＞8 mmol/L为预测冠脉无复流的独立相关因素[17]。HARRISON等[18]进行了大样本(n=291 380)研究表明：高龄、STEMI患者从症状到就诊的时间延迟、心源性休克、长病灶、C型高危病变、分叉病变是无复流的独立危险因素。还有研究发现延迟再灌注(从症状到再灌注的持续时间长)增加了无复流的风险，这一结果的可能机制是微栓塞，长时间的局部缺血会引发远端毛细血管床水肿、心肌细胞肿胀、中性粒细胞堵塞、毛细血管完整性改变和微血管床破坏，从而导致血栓吸收更多的红细胞并变得更加僵硬，这可能导致远端冠状动脉栓塞[19]。因此，D-to-B时间越长，对心肌组织微循环的损害越严重，发生无复流的可能性越大，再灌注效果就越差。因此，应尽一切努力制定统一的流程，包括社区、急救医疗系统和各医院的介入心脏科团队，目的是缩短D-to-B时间，以减少PCI术后无复流的发生。

5 防治策略

5.1 非药物治疗 从预防冠脉无复流的角度来看，我认为采用一些技术可能会降低无复流的发生。这些预防策略包括干预前取栓、一次性支架置入以及避免使用高压支架。在最早的模拟无复流的动物试验研究中，采用机械手段引起冠状动脉闭塞，这种模型和人类临床出现的STEMI有一个重大区别，这就是在闭塞部位经常出现血栓，用球囊和支架处理闭塞部位常常引起血栓栓塞冠脉远端，可导致无复流，这样为了减少无复流则可采用一些措施防止远端栓塞，例如进行血栓抽吸时必须从闭塞处近端开始向前抽吸，进行多次抽吸，这样可以明显改善冠脉远端血流[20]。有研究报道STEMI患者PCI术中使用血栓抽吸导管可显著减少无复流现象的发生，改善冠脉血流并减轻心肌损伤[21]。其他可以防止远端栓塞的重要措施包括避免使用过大的支架及球囊、冠脉病变的全覆盖，支架置入前反复用球囊扩张可能引起冠脉动脉斑块碎片从血栓中脱落，从而导致远端栓塞和无复流[22]。DUDEK等[23]主张在血栓抽吸后直接置入支架(PIHRATE试验)，通过MBG评估得出更好的微循环灌注。近来研究表明在严重无复流的患者中使用主动脉内球囊反搏(intra aortic balloon pump，IABP)，则能够帮助稳定血液动力学及提高心肌组织再灌注。此外研究发现诱导低温可减少心肌梗死的面积，HERRING等[24]研究发现，冷却可对心肌梗死动物模型有显著的影响，低温动物的无复流明显降低。类似地，在小型动物试验中，缺血后适应的措施也能够减少无复流[25]；但是其他类似的临床研究没有发现这样的效果，仍有待于进一步的临床试验以及长期临床随访的开展。

5.2 药物治疗 当STEMI患者PPCI期间遇到无复流时，首要任务是确保IRA得到有效的血液再灌注，目前临床上常常通过冠状动脉注入各种血管扩张药物，比如腺苷100～200μg、尼卡地平400μg、硝普钠100～300μg。在相关的研究中发现，以上药物干预后的效果没有明显的差别，但是当冠脉无复流得到解决时，可以获得显著的临床获益。为了取得明显的临床效果，目前倾向于使用微导管在冠状动脉远端注入药物；也可在导引导管内直接注射药物，但其效果较差，只因为数不多的药物能真正流到冠状动脉远端，只要血压情况允许可以连续给药[20]。

导管室常用的血管扩张剂还包括钙通道阻滞剂、硝普钠以及在一些实验室中使用的尼可地尔。几种钙通道阻滞剂已被广泛用于研究冠脉的无复流现象，包括地尔硫卓、尼卡地平和维拉帕米。最近有Meta分析评估了维拉帕米和地尔硫卓单独治疗无复流的效果，研究表明维拉帕米对于预防无复流有显著的获益[26]。还有研究发现，冠状动脉内尼卡地平(200μg)能提供有效和持久的微血管扩张，且发挥负性变时和负性变肌力作用，可以明显减少无复流的发生及减轻对心肌的抑制作用[27]。同时有研究表明，硝普钠可以激活血管平滑肌中的鸟苷酸环化酶，导致血管剧烈扩张，经冠状动脉内注射硝普钠50～300 mg/μg治疗无复流时相当有效，把药注入冠状动脉远端时，可以减少对全身血压的影响，同时能够显著增加冠状动脉血流以及改善心肌组织的再灌注[28]。尼可地尔是一种含有硝酸盐和KATP通道开放剂的新型药物，已被证明可对冠状动脉的微血管发挥舒张作用，进而改善冠状动脉微血管功能障碍和阻塞，可能通过抗氧化、抗炎和模拟缺血预处理发挥心脏保护作用，研究表明经冠状动脉靶血管内注射尼可地尔联合替罗非班可有效地治疗急性STEMI患者PPCI术中无复流现象，从而改善心肌灌注分级及心功能[29]。

此外，血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂也是临床上预防和治疗无复流很有前景的一类药物[27]，这是一类强效抗血小板药物，常用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有替罗非班、阿昔单抗以及依替巴肽，可通过冠状动脉以及静脉给药，这类药效比较稳定，通过抑制血小板聚集的终末环节发挥作用。阿昔单抗在梗死相关动脉的冠状动脉内给药比静脉给药有理论上的优势，因为它可以提供更高的局部浓度，导致更高的受体占用率，导致更高的血栓溶解率一些小规模的研究已经显示了冠状动脉内注射阿昔单抗的益处，能更好地改善TIMI血流分级及再灌注。有研究报告经冠状动脉给予依替巴肽联合静脉应用前列地尔可改善心肌灌注，可以降低NR以及改善心功能[30]。还有研究表明STEMI患者行PCI术治疗应用替罗非班时，可以进一步改善患者心肌灌注及心功能，降低主要不良事件发生率[31]。其他药物干预措施：最近王京等[32]报道使用高剂量缬沙坦可以改善PCI术后AMI患者的心肌灌注、左心室功能。

6 结语

冠脉无复流是STEMI患者行PPCI术中常见的情况，而无复流往往导致心肌梗死面积增加、左室射血分数降低和心血管不良事件，所以预防和治疗无复流至关重要，只有早期快速恢复IRA正常血流才能改善心肌微循环灌注。为预防无复流现象的发生，应尽可能缩短D-to-B时间、避免使用长支架和支架置入后过度扩张，当冠脉造影显示有血栓负荷重时，可以采用冠状动脉内血栓抽吸术，而远端保护装置的长期效益有待证实。当出现无复流现象时，相关药物干预已被证明是有益的，比如向冠状动脉内注入腺苷、硝普钠、钙通道阻滞剂、硝酸酯类或Ⅱb/Ⅲa血小板受体拮抗剂等药物，必要时可重复使用，为避免对全身血流动力学的影响，建议采用微导管向冠状动脉远端注入，而非引导导管内注射。随着相关科学的发展，将有助于提高人类对冠脉无复流的认识和防治，最终改善STEMI患者的预后，造福全人类。