贲门失弛缓症的发病机制研究进展

谢文星，赵静，杨丽娜 综述 蒋海涛，王红 审校

遵义医科大学附属医院消化内科，贵州 遵义 563000

贲门失弛缓症(achalasia，AC)是一种原发性食管动力障碍性疾病，以异常食管蠕动及食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)松弛障碍为主要特点，其主要表现有吞咽困难、胸痛及烧心等症状，常常导致患者的生活质量严重下降。病理下可见食管肌间抑制性神经节细胞减少，一氧化氮及血管活性肠肽等LES松弛的重要介质显著减少。目前AC的发病机制尚未有明确报道，但目前大多围绕在病毒感染、自身免疫炎症、遗传因素和神经源性因素等因素展开研究。研究表明，AC患者的生活及工作质量大大下降[1]，但目前的治疗方案大多以对症治疗为主，并且存在一定的复发率、花费高、疗效差等一系列问题，因此病因治疗显得尤为重要。本文就目前贲门失弛缓症的发病机制研究进展做一综述。

1 AC的来源

贲门失迟缓症最初由托马斯·威利斯爵士在1674年描述和命名，他认为这种疾病是由于远端食管失去了正常的抑制作用而导致的[2]。从那时起科学家们就开始致力于其病因学、病理生理学及诊疗的研究。

2 AC的病因及相关机制

2.1 遗传因素及相关机制 大多数贲门失弛缓症为散发病例，但也有研究者发现其可存在家族聚集现象。除此以外，部分学者还发现AC与部分遗传性疾病共存，由此不难推测出遗传因素在AC的发生发展中扮演着十分重要的角色。TULLIO-PELET等[3]和JUNG等[4]的研究发现儿童AC患者多有位于12q13的ALADIN基因突变。不仅如此，BOOY等[5]的报道也进一步证实了AC的表现与遗传因素有着一定的相关性。更有趣的是，VAILATI等[6]报道了一例患者家族的5名成员属于三代连续性AC，患者的父亲在85岁时被诊断AC，同时患有G6PD缺乏症，三位女儿也被诊断患有AC。但是也有学者持反对意见，认为研究因未从亲属本人那里获得信息而存在一定的偏倚[7]，由此可见，遗传因素在AC发病机制中占领着十分重要的地位。秉持先天性学说观点的学者认为AC是一种遗传相关性疾病，但是目前尚未有确切到某个或某几个基因的缺陷或者突变的报道，尚需大量的研究进一步明确。

2.1.1 血管活性肠肽受体1(vasoactive intestinal peptidereceptor 1，VIPR1)基因多态性 VIPR1是存在于食管肌间神经远端和LES中的一种较小的抑制性神经递质，主要负责调节食管下端和LES的松弛。不少学者相继报道AC发病与VIPR1的相关性，PALADINI等[8]的研究证明VIPR1的基因多态性是AC发生发展中的关键因素。此外，PALADINI等[8]还在贲门失弛缓症患者中发现了存在5个VIPR1的单核苷酸多态位点，其中包括(rs421558)Intron-1、(rs437876)Intron-4、(rs417387)Intron-6、rs896、rs9677(3'UTR)，进一步验证了VIPR1与AC的发生发展存在极大的相关性。

2.1.2 一氧化氮合酶(NOS)基因多态性 NOS是合成NO的关键酶，对食管括约肌的松弛起着十分重要的作用。不少研究发现，NOS的基因多态性在AC的发生发展中起着重要作用，敲除NOS基因后发现小鼠会出现AC的临床症状[9]，这很大程度上可以认为NOS的基因多态性参与了AC的发生发展，并且起着十分重要的作用。此外，DE GIORGIO等[10]的研究也更加证明了这一观点，研究发现，在AC患者中NOS阳性神经元明显减少甚至完全缺失。除此之外，更具有说服力的是SHTEYER等[11]的研究在AC患者中发现NOS1基因突变。但是，也有研究者持相反的观点。MEARIN等[12]研究通过对80例AC患者进行NOS的基因多态性进行分析，发现其基因多态性的携带、基因型和等位基因频率与对照组无显著差异，这一研究结果让他们对AC的发病机制与NOS基因多态性相关这一看法持怀疑态度。除此以外，一项西班牙的病例对照研究结果也未发现明显的相关性[13]，但是，因其研究对象仅为西班牙人群故而存在一定的局限性。因此，NOS基因多态性在AC的发生发展中的作用尚需大量研究进一步明确。

2.1.3 c-kit基因多态性 c-kit是一种原癌基因，对Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)的发育及功能表达有着十分重要的作用。c-kit基因可编码ICC的酪氨酸激酶受体，并且ICC内含有NO受体可参与调控LES的松弛，因此可以一定程度上认为c-kit基因在LES的松弛舒张中具有十分重要的作用。不少学者的研究也证明这一观点。比如ALAHDAB等[14]发现c-kit基因的异常会增加AC的发病率，其研究发现c-kit rs6554199多态性的T等位基因在土耳其人群明显高于正常对照组。但是SANTIAGO等[15]并不认同这一观点，因为他们在西班牙人群并未发现这一相关性。对c-kit基因多态性在AC发生发展中的作用，尚无明确定论，目前研究较少且样本量有限，需包含不同种族的大样本研究进一步探讨。

2.1.4 免疫相关的基因多态性

2.1.4.1 白细胞介素-23受体(interleukin-23 receptor，IL-23R)基因多态性 众所周知，IL-23R可以激活JAK-STAT信号转导通路，引起下游一系列免疫应答，在细胞免疫和免疫调节中起重要作用。不少学者发现，其基因多态性在AC的发生发展起着一定的关键作用，比如DE LEÓN等[16]发现IL23R基因多态性在AC患者中较对照组更常见，且在40岁以上的男性患者中更明显。除此以外，DE LEÓN等[16]的研究还发现IL-23R基因381 gln的变体也可能是AC的一个风险因素，也更加进一步证明了这一观点。AC的起病与IL-23R所激活的免疫应答有着密不可分的联系，其中的具体通路尚不明确，需大量研究进一步阐明。

2.1.4.2 蛋白质酪氨酸磷酸酶22受体(protein tyrosine phospha-tase non-receptor 22，PTPN22)PTPN22是编码淋巴特异性蛋白酪氨酸磷酸酶(lymphoid protein tyrosine phosphatase，LYP)的基因。JAWAHEER等[17]的研究已经证明PTPN22是与自身免疫疾病相关的区域。不少学者认为AC一定程度上与免疫性疾病有着一定的联系。VANG等[18]和SANTIAGO等[19]的研究发现PTPN22的基因多态性可增强AC的发病风险，但其研究的人群仅限西班牙人，故可能存在一定的差异性，尚需大样本的研究验证，但值得肯定的是，AC的发病机制中肯定含有自身免疫参与环节。

2.1.4.3 IL-10、IL-33、LTA/TNF-α基因的多态性研究 IL-10、IL-33、LTA/TNF-α是免疫调节家族中的重要成员。AC的免疫因素相关发病机制的研究已成为众多研究者选择的研究方向之一。其中NUÑEZ等[20]发现IL-10的基因多态性与AC的低发病风险有着一定的联系，但其研究的人群仅限西班牙人。LATIANO等[21]在意大利人群中验证了这一观点。除此以外，还发现IL-33与AC的发病有着一定联系，但是具体机制尚未明确。更有说服力的一点是有研究提出贲门失弛缓症的遗传位点在LTA和TNF-α基因区段上[22]。在最近的一项研究中发现TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)的水平与Ⅰ型和Ⅱ型AC相比，Ⅲ型AC偏高且死亡率显著增加[23]。因此，免疫因素是AC的发病机制中极为重要的一环。

2.1.5 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)在1989年，WONG等[24]就提出了HLA与AC具有一定的相关性，其通过研究发现HLA-DQw1会使AC患病率提高3倍以上。此外，RUIZ-DE-LEÓN等[25]的研究发现AC患者中HLA循环抗体量明显增加，也更进一步阐述了免疫遗传发病机制的意义。其中，GOCKEL等[26]及DE LA CONCHA等[27]就贲门失弛缓症关联最强的危险因子有着不同的见解。且有学者发现HLA基因与病毒感染之间存在相关性[28]。但是，也有学者有相反的看法，如LATIANO等[29]的研究未发现HLA与AC的发病机制有相关性。

2.2 病毒感染因素 FIROUZI等[30]曾报道过AC与吉兰-巴雷综合征为共存疾病的病例，他们提出从某种程度上可以认为病毒感染为AC的病因之一。PRESSMAN等[31]也认为病毒感染是主要原因。另一项研究验证了此猜想，NIWAMOTO等[32]在AC患者的食管肌肉组织中检测到单纯疱疹病毒1型/2型。但是在ROBERTSON等[33]的研究中得到了不同的结论，其在部分病变组织中发现水痘-带状疱疹病毒，却未检测到单纯疱疹病毒，包括人类疱疹病毒、麻疹病毒和人体乳头瘤病毒均未检测到。此外，也有研究结果与之截然相反，未发现病毒产物[34]。目前众多研究中有矛盾之处，存在一定的不确定性，尚需大量相关研究以佐证。

2.3 神经源性因素 CASSELLA等[35]报道了关于AC的迷走神经运动背核病理学的研究结果，对两名门失弛症患者和一个对照组的脑干切片进行了组织学研究，发现神经元的数量较少。通过MISIEWICZ等[36]及GOCKEL等[37]的发现也可以证实AC的主要病因在于神经元的丢失，除此以外，BRULEY等[38]的研究也进一步证实这一观点，其在血清中发现兴奋性神经元增加而抑制性神经元减少。MEI等[39]发现AC患者NO含量降低也进一步验证了这一结论。此外，AC动物实验的“去神经模型”的存在更是有力的证据[40]。

2.4 自身免疫因素 近年来，自身免疫因素成为AC病因研究中的热点，部分学者认为AC属于自身免疫因素引起的疾病。IM等[41]对AC患者进行血清蛋白质组学分析发现在658个匹配的蛋白点中，有28个点上调2倍以上。其中上调的蛋白质包括补体C4B5、补体C3、细胞周期蛋白依赖性激酶5、甲状腺素运载蛋白和α2巨球蛋白。虽然这一结论未在病变组织中验证，但是，可以肯定的是存在炎症细胞浸润[42]，以及存在IgM抗体及补体活化的发生[43]。在天然免疫细胞中，食管组织中嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润的报道越来越多[44]，这些细胞被认为是自身免疫介导的神经炎症疾病的关键介质[45]。此外，一项研究表明，在贲门失弛缓症患者中，抗神经节离子型乙酰胆碱受体(anti-gAChR)抗体显著增高[46]。更有趣的是，有研究者提出AC是一种免疫显性疾病，认为具有特异性免疫相关等位基因的易感人群可能感染HSV-1等病毒，从而触发自身免疫反应，以抑制LES中的肌间神经元，导致食管持续收缩[47]。

2.5 其他因素 有研究发现，AC的发病及进展与情绪有着极大的相关性，可以一定程度上认为精神心理因素[48]与AC的发生有着一定的相关性。除此以外，也有文献报道AC的发病率有一定的地域差异[49]，但影响发病的环境因素尚未见报道，有待进一步深入研究。

3 结语

AC的发病机制及病因尚无定论，随着研究的不断深入，极大可能是在基因特殊的个体基础上，受到如病毒感染、神经源性病变及免疫相关因素等病因影响后，通过某条或某几条信号通路引起神经-肌肉接头信号传递障碍引起LES松弛功能障碍，或者直接引起LES松弛障碍，从而导致AC的发生。AC对患者的生活质量影响较大，目前的治疗方式尚不能达到很好的治愈效果，病因治疗显得十分重要。重视病因治疗，可以更好的从根本上减轻患者痛苦和治愈疾病，并实现进一步实现精准医疗。