脑小血管病与自主神经功能障碍的研究进展

袁淑兰综述 陈仰昆审校

1.广东医科大学第一临床医学院，广东 湛江 524023；2.南方医科大学附属东莞医院神经内科，广东 东莞 523059

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指脑部小血管，如穿孔小动脉、毛细血管和小静脉损伤所引起的各种病变，这些病变在病理或脑影像学中可见[1]。CSVD的典型影像标记包括新发的皮质下腔隙性梗死(Lacunar infarction，LI)、脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)、血管周围间隙扩大(enlarged perivascular spaces，EPVS)、脑白质病变(white matter lesion，WML)和脑萎缩[2]。CSVD的患病率随年龄的增长而增加，疾病影响了50岁人群中的大约5%及90岁以上人群的几乎100%。CSVD可能无症状，也可能引起急性临床表现如腔隙性脑梗死、脑实质出血，或者不同部位损伤导致认知障碍、情绪障碍、步态异常以及尿失禁等。目前，CSVD的发病机制仍不完全清楚，有各种危险因素，如年龄、高血压、动脉粥样硬化疾病、脑淀粉样血管病、遗传性疾病等[3]。其中心血管系统自主神经功能在CSVD的发生与发展中的地位日益受到重视。既往研究已发现血压[4-7]、血压变异性[8-13](blood pressure variability，BPV)、心率变异性[14-16](heart rate variability，HRV)分别与脑小血管病的影像标志及总负荷紧密相关。同时，CSVD与自主神经功能障碍可形成闭环式恶性循环[17]。CSVD作为应激源，不断损害自主神经系统功能，失衡的自主神经系统又进一步促进CSVD的发生发展及加重总负荷。基于当前发现，研究者开始关注CSVD与自主神经系统功能的关联。本文综述了脑小血管病与心血管自主神经功能相关性的研究，并提出亟待研究解决的问题。

1 自主神经系统功能

自主神经分为交感神经和副交感神经两大系统，大部分内脏器官同时接受两大系统支配。功能相反的两大系统往往处于相互平衡制约的状态。自主神经能够调节身体对大脑所感知到的各种应激源，比如高血压、高血糖、急性缺血性卒中和脑小血管病等，从而启动应激反应，以中和应激源的影响并恢复平衡状态。然而，当恢复稳态的需求超过自身适应能力时，交感-迷走神经失衡所致的自主神经系统功能障碍可能导致错误反应或进行性延迟反应，最终导致应激相关疾病，如心律异常、心肌梗死和其他并发症等。这些应激相关疾病作为次要应激源，进一步破坏交感-迷走神经平衡，从而逐渐增加心脑血管疾病的风险。此外，年龄是自主神经功能障碍的一个独立的预测因素[18]。随着年龄增长，人体自主神经控制能力的衰弱会使交感-迷走神经平衡向交感神经一方倾斜[19]，这些变化是老年人适应能力下降的原因，也是心血管疾病发展的基础。自主神经功能障碍在神经系统疾病非常普遍，但在临床上较少得到关注，归因于其所致的症状多样且无特异性，而且缺乏直接测定的客观指标。自主神经系统的解剖广泛且位于深处，临床中多采用测量各种动作下的末端器官改变所得的客观数值来评估自主神经功能[20]。最常见的是评估心血管交感神经功能和副交感神经功能的测试，比如评估交感神经功能的动态血压、皮肤交感电反应，以及评估副交感神经功能的各种反应下的心率改变，还有同时评估两者的血压变异性、心率变异性。量表评估也是检测自主神经功能的一种方法[21]，主要有：自主神经症状量表(ASP)、31项复合自主症状评分(COMPASS-31)、自主神经症状问卷(GE72)以及Ewing试验分级[22]等。

1.1 血压变异性 血压变异性(blood pressure variability，BPV)也称血压的波动性，用来评价某一段时间内血压波动程度。根据监测时长，可粗略分为短时BPV、长时BPV。短时BPV采用24 h动态血压监测技术来评估24 h内不同时间段血压波动情况。而长时BPV通常监测时间超过1周。血压变异性的相对稳定反映了交感和迷走神经功能的动态平衡。研究发现，不论是短时BPV还是长时BPV均与CSVD相关[23]。BPV的评价指标有很多，目前常用的指标有标准差(SD)、变异系数(CV)、独立于均值的变异系数(VIM)和平均连续变异度(ASV)等，而临床上最常用SD与CV评价BPV。

1.2 心率变异性 心率变异性(heart rate variability，HRV)是指一段时间内心率或心动周期改变，可量化自主神经功能，被广泛应用于临床[24]。HRV的分析方法主要有时域分析和频域分析。24 h长程记录宜采用时域分析。时域分析的常用指标包括：正常窦性RR间期总体标准差(SDNN)、RR间期平均值标准差(SDANN)、正常相邻窦性RR间期差值均方根(RMSSD)、正常相邻RR间期差值＞50 ms百分比(PNN50)等。其中SDNN可评价总体自主神经功能，SDANN评价交感神经功能，而RMSSD和PNN50评价副交感神经功能。近年来，频阈分析的临床作用也逐渐被研究者关注。频域分析的相关指标包括：极低频(VLF)、低频(LF)、高频(HF)和低高频比值(LF/HF)等。其中LF评估交感神经功能活动，HF评估副交感神经功能，而LF/HF则是量化自主神经功能的平衡[25]。

1.3 Ewing试验 Ewing试验[22]即心血管自主神经反射试验，通过监测深呼吸、卧立位、强握力等生理反应下心率、血压的波动来评价自主神经功能。其中深呼吸、Valsalva动作、卧立位心率的改变用于评估副交感神经功能，而握力试验及卧立位血压的改变则反映交感神经功能。最后，根据三组心率试验及两组血压试验的结果，Ewing试验可将自主神经功能障碍分为正常、轻度、明确、重度和不典型级别。Ewing试验作为简便易操作的半定量方法，主要用于评估糖尿病慢性并发症，尤其是诊断糖尿病自主神经病变[26]。也有相关研究将其初步应用于评估脑卒中后自主神经功能的情况[27-28]。国内XIONG等[28]研究发现，急性缺血性卒中后显著的自主神经功能障碍与3个月不良功能预后明显相关。相较于血压变异性、心率变异性可定量评价自主神经功能，Ewing试验分级作为半定量指标，能够更全面、快速地评价心血管自主神经功能，未来可能在评估CSVD与自主神经功能研究中发挥更大的价值。

2 CSVD与自主神经功能障碍的关系

2.1 CSVD的影像标志物 CSVD颅脑影像上包含多种标志物，包括新发皮质下腔隙性脑梗死(LI)、脑微出血(CMBs)、血管周围间隙扩大(EPVS)、脑白质病变(WML)和脑萎缩[2]，单一的标志物并不能很好地评估CSVD总体严重程度。HUIJTS等[29]首次提出一种评估CSVD所引出的颅脑损伤的方法，评价指标包括无症状性LI、脑微出血、脑白质病变和血管周围间隙增大，每一个指标分别记1分，其中白质病变根据Fazekas量表分级[30]，Fazekas2分或3分的白质病变记1分。存在1个或多个无症状LI记1分，存在1个或多个深部CMBs记1分。血管周围间隙扩大根据数量分级，对于级别2(11～25个EPVSs)和级别3(＞25个EPVSs)记1分[31]，或者根据DOUBAL等提出的量化分级[32]，2～4级的中重度EPVSs记1分，后者评分方法应用更为广泛。最后，总分最少0分、最多4分，该CSVD评估方法主要应用于缺血性疾病所致的CSVD，可能更适合对整体脑功能损害进行分析[33]。

2.2 腔隙性梗死与自主神经功能障碍 腔隙性梗死占所有脑卒中亚型的20%～30%，尽管所导致的神经功能缺损症状不严重，但复发率较高，可出现认知功能下降、抑郁和慢性神经功能衰退[34]。有许多与腔隙性梗死相关的危险因素，如年龄、高血压、高血糖、吸烟、嗜酒和血脂异常等，尤其高血压是腔隙性梗死的主要独立危险因素[35]。长期的高血压是造成管壁脂肪玻璃样变和纤维样坏死的主要原因，它们会闭塞小动脉，从而导致新发腔隙性梗死。而血压变异性是卒中和冠状动脉粥样硬化病的已知危险因素，与心血管疾病以及全因死亡率相关[36]。早期一些研究者开始关注血压变异性与腔隙性梗死发生的相关性，横断面研究发现血压变异性是形状不规则的腔隙性脑梗死的独立危险因素[37]。近年来，研究重点主要集中在血压变异性是否影响腔隙性梗死的预后。正如LAU等[38]研究发现，访视收缩压变异性能预测腔隙性梗死后的全因死亡风险和心血管死亡率，分别增加了2倍和7.6倍。此外，在后续前瞻性研究中，排除了房颤患者及调整混杂变量，仍显示访视血压变异性增加可预测全因死亡率和心血管死亡风险的增加[39]。这可能提示，为了减少腔隙性梗死的发生及不良预后，不但需要控制血压绝对值，还要稳定长时血压变异性，这对预防、治疗有重要指导意义。腔隙性梗死与心血管自主神经功能障碍存在相关性，但具体因果关系仍需待更大样本量的前瞻性队列研究进一步明确，未来研究方向应多关注腔隙性梗死与心率、心率变异性甚至量表之间的关联。

2.3 脑白质病变与自主神经功能障碍 脑白质病变在年老人群中具有较高的患病率[40]，基于人群的研究发现，年龄、高血压和脑白质病变之间存在着很强的相关性。高血压会引起中膜脂透明变性和血管壁增厚，从而小穿孔动脉以及滋养深部白质的小动脉管腔变窄及硬化。高血压不仅会导致脑小血管动脉硬化，还会引起血脑屏障破坏，导致白质中液体和大分子的长期泄漏[41]。脑白质特别容易受到血压波动或不一致的脑灌注的影响，这源自皮质和软脑膜动脉的穿孔血管的吻合系统相对较差。一项老年人流行病学研究发现脑血管疾病的风险随着血压和血压波动的增加而增加[42]，即长期较大的血压波动可能导致脑白质病变发生风险增加。此外，另一项基于普通人群的纵向研究，在考虑基线脑白质病变负荷后，仍发现收缩压与脑白质病变进展有关[5]。在证实血压与脑白质病变的关系后，研究者开始关注血压变异性与脑白质病变。一项随访研究发现70～78岁高血压人群中访视收缩压和脉压变异性与脑白质病变的进展相关[9]，而与舒张压变异性则无关。国内的一项随访研究也证实这一观点[43]。连续7 d测量家庭自测血压，升高的收缩压CV加重了老年人的认知障碍和脑白质病变程度，收缩压的剧烈波动可能导致全身循环血流动力学不稳定，并导致低血压，甚至在血管壁上产生剪切应力，从而损伤血管内皮和脑微血管，导致功能障碍继而产生脑白质病变[44]。最新归纳前瞻性队列研究的系统评价和荟萃分析显示，血压变异性越大，脑白质高信号负荷越大的风险就越高[10]。不同严重程度脑白质病变与血压变异性的相关性各有不同。有学者研究显示脑白质病变的面积与血压变异标准差(SD)呈线性相关[42]。但针对脑白质病变的程度及部位与血压变异性之间关系，目前研究尚不成熟，具体机制仍未清楚，有待进一步研究。在未来的纵向研究中，需要更好地证明血压变异性与脑白质病变进展的因果关联，这种关联表明通过保持稳定的血压具有预防CSVD以及预防中风和痴呆的巨大价值。此外，既往研究也发现心率变异性会影响脑白质病变的发生。交感神经张力过度激活被认为是阻塞性睡眠呼吸暂停患者脑白质病变发生的一种病理生理机制[45]。一项评估OSA和脑白质病变患者睡眠期间自主神经功能障碍的研究表明，交感神经过度活动有利于OSA患者脑白质病变发生。这项研究表明夜间心率变异性降低与中度至重度脑白质病变之间存在独立的关联[16]，并且夜间心率变异性能够检测神经影像学特征具有中等可靠性，从而为自主神经功能障碍与CSVD发展之间的关系提供了证据支持。

2.4 脑微出血与自主神经功能障碍 脑微出血是脑小血管病的典型影像特征之一，病理上对应于含铁血黄素的巨噬细胞在微小血管周围的沉积，这些微小血管发生渗漏或破裂，进而损害脑实质[2]。脑微出血发生在16.1%～73%的高血压个体中[46-47]，并且与血压水平紧密相关[48]。未经治疗的高血压水平是独立于年龄和性别的脑微出血进展的重要预测因子[4]。随着血压升高，小动脉和毛细血管承受着血流高压，这会损害血管内皮的完整性，从而损害血脑屏障(BBB)导致血液渗出。除了血压水平，脑微出血也与血压变异性存在关联[8]。近年来，研究集中在血压变异性是否影响脑微出血的发生及其与发生部位的相关性。回顾性研究脑梗死患者发现，除了脑叶微出血，脑深部及幕下微出血均与长时血压变异性有明显相关[49]。同样，国内刘文宏等[50]纳入非急性期脑梗死患者并随访12～18个月的前瞻性研究再次证实这一观点。血压变异性是深部及幕下脑微出血病变的独立危险因素。此外，多因素分析收缩压变异性与深部及幕下微出血进展相关，而舒张压变异性仅与脑深部微出血进展相关，两者均与脑叶微出血进展无关[8]。不同部位的微出血病变和收缩压变异性、舒张压变异性关系不同，可能是不同的发病机制起作用，这需要更深入的研究。在临床中，不可忽视血压、血压变异性对脑微出血的发生及进展的影像，应及早干预。此外，有研究显示，非杓型和反向杓型高血压患者发生CSVD的风险更高[51]，未来研究可关注血压昼夜节律与CMBs之间关系。

2.5 血管周围间隙扩大与自主神经功能障碍 研究显示，血管周围间隙扩大与年龄、高血压、白质病变、腔隙性梗死均独立相关[52]。血压升高会引起内皮功能障碍，即血脑屏障通透性的增加，这种改变会导致液体和血液积聚进入血管壁和血管周间隙，并在MRI上出现血管周围间隙扩大。但是，同样作为脑小血管病的标志物，血管周围间隙扩大相较于其他病变，近年来才开始被学者重视。关于血管周围间隙扩大与自主神经功能障碍之间关系，国内外研究主要集中在血压变异性与血管周围间隙扩大的数量及发生部位，尚未有涉及心率变异性、Ewing试验。应用动态血压监测进行一项横断面研究，发现动态血压水平升高与基底节区的血管周围间隙扩大的数量之间存在独立的关联[6]。此外，YANG等[11]的横断面研究也证实ABPV与基底节层面中的血管周围间隙扩大独立相关，即使在调整了人口统计学混杂因素、Fazekas评分和同期平均收缩压或舒张压后，ABPV指标与基底节层面的血管周围间隙扩大之间的相关性没有变化。同样，国内秦琳等[53]研究也证实这一发现。目前研究显示，基底节平面血管周围间隙扩大是高血压相关脑损害的独特表现，未发现血压变异性与半卵圆中心层面血管周围间隙扩大存在关联。关于血压变异性与血管周围间隙扩大的当前研究仍缺乏更具说服力的研究结论，需待更深入的大型纵向前瞻性研究。

2.6 小血管病总负荷与自主神经功能障碍 相较于腔隙性梗死、脑白质病变、脑微出血等个别影像特征单一评估CSVD严重程度，小血管病总负荷评分能更全面。先前研究认为，血压、血压变异性与腔隙性梗死[38-39]、脑白质病变[5，8-9]、脑微出血[4]、血管周围间隙扩大[6，11]的发生相关。随着血压水平的升高，大脑中的损伤逐渐堆积，CSVD总负荷增加，有研究显示动态血压水平与颅脑MRI上CSVD总负担呈正相关[7]。同样，不同的血压变异性分析指标与CSVD总负荷之间关系也得到研究。针对原发性高血压患者进行的队列研究发现，短时血压变异性与亚临床CSVD存在关联[54]。同样，纳入记忆门诊年老患者的横断面研究显示日常血压变异性与CSVD疾病负担有关[13]。国内范洋溢等[55]的横断面研究也发现24 h收缩压SD是CSVD的独立危险因素。然而，YANG等[12]得出不一致的结论，收缩压和收缩压变异性与CSVD负担呈正相关，而与舒张压和舒张压变异性无关。不同的结果可能部分归因于不同的研究人群和不同的评分方法，该横断面研究人群主要是单中心住院患者以及将脑萎缩纳入到CSVD总负荷评分中。最新的系统评价和荟萃分析认为，短时和长时的收缩压变异性与CSVD相关，而舒张压变异性和CSVD发生风险的关联性却很少[23]。现有的文献表明，血压变异性可能预测CSVD发生风险及评估严重程度。但仍需要进一步的纵向研究以及更大样本探讨血压变异性是否增加CSVD风险，这具有重大的临床价值。因为研究表明，血压变异性可能是引起认知功能障碍的一个重要因素[56-58]，血压变异性越大，认知功能越差。OHASAMA研究发现在基线时已有CSVD患者，收缩压ARV升高预示CSVD进展和认知功能下降[58]。此外，亦有学者关注点在心率、心率变异性这一自主神经功能评估量化指标。动态心率是心血管事件和死亡率的独立预测因子[59]，其机制可能是由交感神经引起的心率变异性增加促进心血管事件的发生。一项随访190名日本社区老年人4年的纵向研究发现，夜间RMSSD与CSVD的进展独立相关[14]。夜间心率变异性可能反映了交感神经活动和副交感神经活动之间的不平衡，并且推测自主神经不平衡会导致CSVD进展。在这种认识下学者进行了研究，发现夜间心率变异性影响了呼吸暂停低通气指数(AHI)与CSVD评分之间的关联，并进一步佐证交感神经过度活动在这种关联所起到的作用。此外，广义线性模型显示夜间心率变异性与CSVD评分之间存在显著的负相关，即夜间心率变异性越低，CSVD总体负荷越大。目前暂无研究发现日间心率变异性与CSVD总负荷之间有关联。针对心率变异性的相关研究比较少，而涉及CSVD与量表甚至Ewing试验的研究几乎空白，待进一步研究。

3 结语

越来越多高质量的临床研究为自主神经机制在CSVD的进展中发挥重要作用提供了证据，但尚遗留许多问题，两者之间的关联是否存在因果，需要未来更高质量的前瞻性队列研究进一步证明。此外，目前自主神经功能测评的方法过于局限，未来可考虑联合多个指标更进一步论证这种关联。面对形势严峻的CSVD疾病负担，干预血压、心率以及变异性，从而改善自主神经功能，可能有助于延缓CSVD的发生发展。