新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中抗凝治疗进展

郭美良， 李 娜

1.长治医学院，山西 长治 046013；2.运城市中心医院 心内科，山西 运城 044000

2021年的一项流行病学调查表明，中国成年人(年龄≥45岁)的心房颤动标化患病率约为1.8%，且心房颤动是一种增龄性疾病，在年龄>75岁的男性和女性人群中患病率分别达5.4%和4.9%[1]。心房颤动是卒中的独立危险因子，与其他导致卒中的原因相比，与心房颤动相关的卒中面积更大，预后更差[2-3]。接受抗凝治疗的心房颤动患者病死率和发生缺血性中风的风险往往更低。《2020欧洲心房颤动诊断和管理指南》[4]强调了心房颤动全程管理的ABC途径，其中“A”指抗凝和/避免卒中，强调了抗凝预防卒中的重要性。《2019美国心房颤动指南》[5]及《2020欧洲心房颤动指南》[4]中均提出，除了中度至重度二尖瓣狭窄或植入机械心脏瓣膜者，心房颤动患者均推荐非维生素K类新型口服抗凝药(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)优先于华法林(I，A)。本文回顾国内外相关文献，从不同类型新型口服抗凝药的药物特性、临床研究进展及临床应用等方面作一综述。现报道如下。

1 NOACs

NOACs包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和直接Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班)，仅作用于单一靶点，抗凝效果可控。NOACs改变了全球范围内心房颤动患者卒中预防的前景，与传统抗凝药华法林相比，提供了相对更好的疗效、安全性和便利性。

1.1 达比加群酯 口服凝血酶抑制剂达比加群酯血清半衰期为12～14 h，80%以原形经肾清除[6]。达比加群酯用于预防心房颤动卒中/系统性栓塞的适应证基于2009年8月欧洲心脏病学会年会上公布的RE-LY试验[7]数据。这项全球性双盲、非劣效性Ⅲ期临床试验随机纳入18 113例非瓣膜性心房颤动患者，将两种剂量的达比加群酯(150 mg每日2次及110 mg每日2次)与华法林标准治疗方案相比，平均随访时间2年，结果证明，在预防卒中和体循环栓塞方面，两种剂量的达比加群酯疗效均达到了预期非劣效目标，且达比加群酯150 mg疗效超出预期，优于华法林；达比加群酯110 mg大出血的发生率明显降低，而达比加群酯150 mg和华法林的大出血发生率相似。总体而言，两种剂量的达比加群酯与华法林相比，均具有安全性，且临床疗效获益。此外，有研究对服用达比加群酯的患者进行长期随访，发现两种剂量使用者的卒中和病死率相似[8]，进一步证实了两种剂量达比加群酯的长期疗效及安全性。

1.2 利伐沙班 利伐沙班是较早研发的口服Xa抑制剂，血清半衰期为5～9 h，具有双重消除模式，约35%由肾清除，其余由肝代谢[6]。利伐沙班是首个获得心房颤动卒中预防适应证的Xa抑制剂。一项Ⅲ期临床试验研究纳入了14 264例非瓣膜性心房颤动患者，纳入的研究对象卒中风险均较高，同时也更容易出血，该研究比较了利伐沙班20 mg每天1次(肌酐清除率30～49 ml/min时，给药剂量15 mg每天1次)与华法林在心房颤动相关脑卒中和非中枢神经系统栓塞预防中的疗效与安全性，研究结果表明，利伐沙班的疗效优于华法林，卒中/全身性栓塞事件的发生率显著降低21%，且利伐沙班显著减少了颅内出血和致死性出血事件[9]。这证实了利伐沙班在高危人群中预防卒中的疗效和安全性。

1.3 阿哌沙班 阿哌沙班同属于新型口服Xa因子抑制剂，结构更优，半衰期约为12 h，25%由肾排出[6]。有研究纳入了40个国家18 201例存在脑卒中危险因素的非瓣膜性心房颤动患者，将其随机分为阿哌沙班组(5 mg每天2次)和调整剂量的华法林组(国际标准化比值目标值为2.0～3.0)，平均随访1.8年，阿哌沙班可使脑卒中和体循环栓塞的风险降低21%，出血风险降低31%，全因病死率降低11%，阿哌沙班预防心房颤动患者的卒中及体循环栓塞明显优于华法林，且阿哌沙班组患者发生出血事件和全因死亡的风险显著降低[10]。随后的一项大型回顾性真实世界研究[11]进一步论证了阿哌沙班的确切疗效和安全性，为随机临床试验结果补充了现实世界数据。

1.4 艾多沙班 艾多沙班是新上市的一种NOACs，口服给药的半衰期为10～14 h，50%经肾清除[6]。有研究评估了两种剂量的艾多沙班(60 mg每天1次和30 mg每天1次)与华法林，结果显示，在卒中和全身性栓塞方面，两种剂量均不劣于华法林，但标准剂量组60 mg每天1次更优；在安全性方面，两种剂量较华法林均显著降低了心房颤动患者大出血风险和心血管病死率，但低剂量组出血性卒中、颅内出血、致命性出血风险更低，艾多沙班心血管死亡风险明显低于华法林[12]。基于上述研究结果，《2019 AHA/ACC/HRS 心房颤动患者管理指南》[5]更新，首次将艾多沙班纳入卒中预防的新型口服抗凝药队伍之中(I，B-R)。

由于评估NOACs和维生素K拮抗剂(vitamin K antagonis，VKA)预防心房颤动卒中的纳入与排除标准、CHADS2评分潜在卒中风险均不同，因此，不能直接比较这4种NOACs，无法确定其在卒中预防中的优劣性。Zhu等[13]的一项真实世界研究发现，在应用NOACs抗凝治疗的心房颤动患者中，与达比加群酯或利伐沙班相比，阿哌沙班在有效性方面无显著性差异，但大出血风险显著降低；而利伐沙班的卒中/血栓栓塞和大出血风险均显著高于达比加群酯。因此，阿哌沙班可能是预防心房颤动卒中的更佳选择。该研究属于真实世界的观察研究，可以为临床上选择不同类型的NOACs提供一定的参考，但是仍存在潜在的残余混杂偏倚风险，未来仍需要大规模的随机对照研究进行评估，以提供更好的临床选择。

2 心房颤动特殊人群的抗凝治疗

2.1 心房颤动合并慢性肾病的抗凝治疗 慢性肾病是心房颤动常见的合并症之一，可增加心房颤动卒中风险[14]。合并慢性肾病的心房颤动患者抗凝药物及剂量的选择需要结合药理学特性及患者肌酐清除率。多项随机对照研究已证实NOACs与华法林在心房颤动合并轻度至中度慢性肾病患者中的安全性和有效性，且与华法林相比，NOACs预防卒中/出血风险获益更大[7，9-10，12]。在严重肾功能障碍或终末期肾病患者中，NOACs还未得到广泛的论证，患者获益和风险的随机对照研究证据有限，并且在一定程度上存在争议。尽管如此，美国食品药品管理局批准了达比加群酯75 mg每天2次用于肌酐清除率为15～30 ml/min的患者，华法林和阿哌沙班也获得了美国食品药品管理局的批准用于终末期肾病患者，其主要基于来自少数患者的药代动力学数据。对于肌酐清除率<15 ml/min的患者，NOACs的使用仍为禁忌。有研究报道，阿哌沙班、达比加群酯、利伐沙班较华法林能更好地保存肾功能，降低血管钙化和抗凝相关肾病的风险，尤其是达比加群酯和利伐沙班的不良肾结局风险更低[15]。Ha等[16]关于VKA和NOACs在成人慢性肾病中的研究显示，NOACs的收益-风险在慢性肾病早期分布优于VKA，无足够的证据证明VKA或NOACs对于晚期慢性肾病或终末期肾病的益处或危害。但重度肾功能不全或终末期肾病患者在临床试验中的代表性不足，抗凝药物的使用仍然是一个挑战。

2.2 心房颤动合并肝功能不全患者的抗凝治疗 心房颤动合并肝功能不全的患者更容易发生血栓形成和出血[17]。NOACs依赖肝代谢的比例不一，肝功能损害可能导致药物水平增加，且肝功能障碍会影响机体凝血系统，从而增加心房颤动患者抗凝出血风险，增加了高危人群抗凝管理的复杂性。NOACs在肝病方面的疗效和安全性尚未得到充分的研究，含有严重活动性肝病(包括肝硬化)及持续存在转氨酶或胆红素升高等肝功能受损的患者均被排除在随机Ⅲ期临床试验之外，其应用证据的基础主要包括药代动力学研究、病例报告和观察性研究。Lee等[18]比较了NOACs与华法林在非瓣膜性心房颤动合并肝病患者中的有效性和安全性，结果显示，与华法林相比，NOACs能降低缺血性卒中、颅内出血、胃肠道出血、大出血、全因死亡及复合结局风险，而且在显著活动性肝病患者中有一致的获益。《2018年欧洲心律协会指南》[19]推荐根据 Child-Pugh评分标准指导肝功能不全患者进行NOACs种类和剂量调整。Child-Pugh A级(5～6分)均不需调整剂量，Child-Pugh C级(10～15分)均不推荐使用，Child-Pugh B级(7～9分)除利伐沙班不推荐使用，其他可谨慎使用。

2.3 心房颤动合并冠心病患者的抗凝治疗 心房颤动常与冠心病并存，且心房颤动使心肌梗死风险增加63%[20]。心房颤动合并冠心病患者的治疗需同时满足抗凝和抗血小板需求，并保证低出血率。对于伴急性冠状动脉综合征和/或经皮冠状动脉介入治疗的心房颤动患者，与传统的三联抗栓治疗(VKA+DAPT)相比，双联抗栓治疗(NOAC+P2Y12受体拮抗剂)可降低或不增加出血风险，且不增加缺血风险，而NOACs在缺血事件有效性方面并不劣于华法林，但安全性事件颅内出血和致死性出血发生率显著降低[21-24]。有研究报道，在稳定性冠心病合并心房颤动的患者中，利伐沙班单药治疗组在减少心血管事件、大出血发生率方面不劣于联合治疗组(利伐沙班+SAPT)[25]。基于以上的主要循证医学证据，《2020欧洲心脏病学会年会指南》推荐根据患者情况制定个体化治疗方案，心房颤动合并急性冠状动脉综合征/慢性冠状动脉综合征且接受经皮冠状动脉介入治疗的患者使用降阶梯变换策略(三联-二联-单一药物)；无需行经皮冠状动脉介入治疗的冠心病合并心房颤动患者，推荐口服抗凝药物单药治疗，药物选择NOACs优于VKA。

2.4 伴有短暂性脑缺血发作/缺血性卒中的心房颤动患者的抗凝治疗 心房颤动相关的缺血性卒中常具有复发缺血性卒中事件的风险及出血性转化的趋势。值得注意的是，与复发性缺血性卒中相比，颅内出血常与更高的病死率及发病率相关。有研究报道，立即抗凝并不能降低卒中复发的风险，而出血性转化的风险更高[26]。关于在短暂性脑缺血发作或缺血性卒中后心房颤动患者使用NOACs重新开始抗凝时间的研究数据尚缺乏。因此，目前的建议基于共识意见，国际较认可的心房颤动卒中抗凝时机的选择是根据卒中严重程度及出血转化风险采取的1-3-6-12原则，我国心房颤动患者卒中预防规范也是如此推荐[27]。鉴于应用NOACs颅内出血风险显著降低，对于近期发生中风的患者，从传统的VKA转换为NOACs可能安全性更高。

3 NOACs的监测及出血管理

NOACs用药剂量固定，抗凝效果可控，不进行临床常规监测，仅在紧急情况下(如紧急手术、急性卒中、出血、药物过量等)进行测定，以帮助临床医师决策。临床便捷的实验室检测方法是选择凝血酶时间和活化部分凝血活酶时间进行达比加群酯抗凝活性的定性评估，而凝血酶原时间用于Xa因子抑制剂的定性评估，但这些通常不能准确评估NOACs的抗凝作用。抗FXa显色测定和稀释凝血酶时间测试及蝮蛇素显色测定可用于NOACs血浆浓度的测定。管理NOACs治疗患者出血并发症的策略依赖于对临床情况的精确分析，机械加压、内窥镜或手术止血、补液、输血和其他血流动力学支持是治疗非危及生命的大出血的主要支柱。对于严重及危及生命的大出血，在局部止血措施与容量复苏、输血支持治疗相结合的基础上，建议口服抗凝药物逆转剂，服用达比加群酯的患者可使用依达赛珠单抗进行逆转，服用Xa因子抑制剂的患者可用andexanet alfa进行逆转，若无上述特异性拮抗剂，可考虑使用活化凝血酶原复合物浓缩物或凝血酶原复合物[19]。NOACs靶向逆转药物的成功开发为抗凝治疗提供了更多的可控性，但逆转剂的经验有限，还需要大量的临床数据验证。

4 小结

NOACs的临床实践正在蓬勃发展，循证医学证据已证实了NOACs在预防非瓣膜性心房颤动患者卒中/系统性栓塞中的疗效及安全性。对于心房颤动卒中风险中高危的患者需使用口服抗凝药物抗凝治疗(无绝对禁忌症时)，若符合NOACs适应证的患者优先选用NOACs。NOACs一定程度上克服了VKA的用药局限性，其颅内出血和危及生命的出血更少，用药剂量固定，无需密切测定凝血指标，药物间相互作用少。但NOACs的半衰期较短，需规律服药避免增加血栓事件风险。对于需每日2次口服给药的达比加群酯与阿哌沙班，需更加重视患者的药物依从性。相比于华法林，NOACs并无价格优势，NOACs的临床应用还面临着诸多问题，上市时间较短，真实世界长期使用的疗效、安全性评价、对个体NOACs的最佳选择治疗方案尚无定论，有待大规模头对头临床试验证据，抗凝监测指标复杂，用药过量或导致出血并发症处理较难，临床经验缺乏，抗凝逆转剂价格昂贵，普及人群少。随着精准医学的发展，在日常的心房颤动管理实践中更需提高抗凝意识，动态评估患者的卒中及出血风险，充分考量患者各项机能条件及其偏好，结合不同口服抗凝药物的特性，规范用药，给予患者个体化获益最优化的治疗方案。