微血管阻塞形态与急性心肌梗死临床预后相关性

高光仁， 冯连荣， 李 毅， 张 军

天津医科大学沧州市中心医院1.心内科，河北 沧州 061000；2.神经内科，河北 沧州 061000；3.北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)及时再灌注治疗能够减少梗死面积、改善预后。然而，恢复冠状动脉血流并不总能使微循环得到充分灌注，这被称为微循环阻塞(microvascular obstruction，MVO)。多项研究报道，AMI患者发生MVO强预示出现不良左室重构和早期死亡[1-3]。目前，有研究报道，通过心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)探查MVO等心肌损伤指标能够优化危险分层，降低合并MVO的AMI患者出现不良心血管事件的风险[4]。对MVO的研究多为定性研究，观察有无MVO，定量分析多以MVO与左室容积(left ventricular volume，LV)比值(%LV)或与梗死面积(infarct size，IS)比值(%IS)来表示，且MVO定量分析指标对于MACE预测价值，MVO(%IS)优于MVO(%LV)[5]，但是MVO的形态特点与预后的相关性尚不清楚。本研究拟通过分析合并MVO的AMI患者的MVO形态特点与预后的相关性，进一步优化危险分层。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性队列研究，连续纳入自2018年10月至2020年12月于天津医科大学沧州市中心医院首次诊断为AMI的患者[6]。纳入标准：入院接受冠状动脉造影检查；发病14 d内接受CMR检查；CMR检查存在MVO。排除标准：年龄<18岁；既往有陈旧性心肌梗死或心脏外科手术史；有CMR禁忌证。共筛选AMI患者551例。排除149例生命体征不稳定，无法配合完成CMR检查者；63例发病至入院已过14 d者；43例合并陈旧性心肌梗死者；17例有冠状动脉搭桥病史者；2例患幽闭恐惧症者。发病14 d内接受CMR检查的AMI患者共277例，排除2例CMR图像质量不佳，183例无MVO，最终纳入分析的MVO患者共92例。其中，男性77例(83.7%)，女性15例(16.3%)，平均年龄(59.8±11.7)岁。。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》中涉及医学研究伦理的要求，经伦理委员会批准免知情同意。

1.2 研究方法 从电子病历系统中收集患者的一般临床资料(主要包括年龄、性别、既往史等)、实验室和辅助检查结果、治疗情况、介入情况。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)按常规方法置入支架[7]。

CMR方案及测量方法：所有患者均以3.0 T磁共振(GE Discovery MR750w；GEHealthcare，Milwaukee，WI，USA)行CMR检查。在钆注射10 min后采用延迟钆增强影像序列评价IS(%LV)、MVO。各指标定义及测量方法参考文献[8]。测量选用商业测量软件(cmr42 version 5.11.3，Circle Cardiovascular Imaging，Calgary，Alberta，Canada)。所有CMR影像分析均在对患者编号及临床信息不知情的前提下进行。

MVO形态测量方法：采用GE后处理工作站为测量工具。选择LGE序列MVO层面，测量角度前选择放大工具放大原图像2倍，首先选择工具栏中椭圆形工具，裸眼以椭圆形(或圆形)拟合心内膜(包含乳头肌)，标记心腔，然后以椭圆形工具测量自动生成的中心点为顶点，以弧形MVO两端为端点绘制角，得到MVO角度(MVO angle，MVOA)，选取最大MVOA(maximal MVOA，maxMVOA)，MVOA具体测量示例见图1。测量MVO最大厚度(maximal MVO thickness，maxMVOT)，在同一张图的原图放大4倍，以测量工具测量maxMVOT和MVO最小深度(minimal MVO depth，minMVOD)即MVO心外膜侧或室间隔右室侧至心脏心外膜的最小距离。其中，厚度及深度测量均取与心外膜切线垂直角度，为尽量准确，测量3次深度取最小值，厚度取最大值(如果同一截面有多个MVO瘢痕，角度取之和，深度取最小值，厚度取最大值)。测量同一层面MVO位置心肌厚度，测量3次，取平均值定义为心肌厚度(thickness of myocardium，TM)。

图1 MVOA测量示例(a.原图；b.1为利用GE后处理工作站中椭圆形工具拟合心内膜并获得中心点，2为以弧形微循环阻塞部位两端为端点，中心点为顶点，以角度工具测量得到MVOA 79°)

MVO厚度指数(MVO thickness index，MTI)=maxMVOT/TM

1.3 随访、终点事件及定义 随访数据来源于天津医科大学沧州市中心医院电子病历系统、门诊记录以及患者本人或家属的电话随访。发生死亡的患者以死亡时间为最后随访时间，其他患者记录实际随访时间。研究终点为发生主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular event，MACCE)，包括全因死亡、再发心肌梗死、再次冠状动脉血运重建、因心力衰竭再入院及卒中的复合终点。根据是否发生MACCE将患者分为MACCE组和无MACCE组。

2 结果

2.1 临床基线资料 随访时间534(262，775)d。随访期间，58例患者未发生MACCE事件(无MACCE组)；34例(37.0%)患者发生MACCE事件(MACCE组)，其中，2例(2.2%)发生全因死亡，2例(2.2%)发生再发心肌梗死，3例(3.3%)发生再次血运重建，2例(2.2%)发生卒中，30例(32.6%)因心力衰竭再入院；无失访。MACCE组IS(%LV)、maxMVOA及MVO(%LV)高于无MACCE组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组maxMVOT、minMVOD、MTI及MVO(%IS)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组AMI合并MVO患者一般临床资料比较/例(百分率/%)

2.2 maxMVOA对AMI合并MVO患者终点事件预测价值的Cox回归分析 单因素Cox回归分析结果显示，maxMVOA是患者MACCE(风险比=1.009，95%可信区间1.002～1.015，P=0.012)和因心力衰竭再入院(风险比=1.011，95%可信区间1.004～1.018，P=0.003)的预测因子。见表2。校正了年龄、男性、高血压、糖尿病、临床诊断为ST段抬高型心肌梗死、起始TIMI血流分级0/1级、梗死相关血管为前降支、梗死面积后，多因素Cox回归分析结果显示，maxMVOA是发生MACCE(风险比=1.010，95%可信区间1.001～1.019，P=0.026)和因心力衰竭再入院(风险比=1.011，95%可信区间1.001～1.020，P=0.029)的独立预测因子。见表3。

表2 maxMVOA对AMI合并MVO患者终点事件预测价值的单因素Cox回归分析

表3 maxMVOA对AMI合并MVO患者终点事件预测价值的多因素Cox回归分析

2.3 不同maxMVOA水平预后分析 按照maxMVOA水平三分位数，将入选患者分为3组，即低三分位组(maxMVOA<56°，n=29)、中三分位组(maxMVOA为56°～101°，n=30)、高 三 分 位 组(maxMVOA>101°，n=33)。高三分位组的MACCE及因心力衰竭再入院发生率均高于低三分位组及中三分位组，组间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；但3组全因死亡、再发心肌梗死、再次冠状动脉血运重建及卒中的发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。Kaplan-Meier生存曲线结果显示，maxMVOA高三分位组MACCE发生率最高(Log-rank检验，P=0.006，其中，低三分位组比中三分位组P=0.078，低三分位组比高三分位组P=0.002，中三分位组比高三分位组P=0.117)，maxMVOA高三分位组因心力衰竭再住院发生率最高(Log-rank检验，P=0.003，其中，低三分位组比中三分位组P=0.173，低三分位组比高三分位组P=0.002，中三分位组比高三分位组P=0.030)。见图2。

图2 3组AMI不同maxMVOA水平患者发生MACCE及因心力衰竭再入院的Kaplan-Meier曲线(a.MACCE；b.因心力衰竭再入院)

2.4 各MVO指标对不良事件的预测价值 ROC曲线及曲线下面积(area under curve，AUC)显示，maxMVOA、MVO(%LV)及MVO(%IS)对MACCE的预测价值，AUC分别为0.77、0.63和0.61。根据最大约登指数取截断值，maxMVOA的截断值为99°；maxMVOA、MVO(%LV)及MVO(%IS)对因心力衰竭再入院的预测价值，AUC分别为0.78、0.69和0.65，maxMVOA的截断值为99°。

图3 AMI发生微循环阻塞患者maxMVOA、MVO(%LV)及MVO(%IS)预测发生MACCE及因心力衰竭再入院的ROC曲线(a.MACCE；b.因心力衰竭再入院)

3 讨论

本研究发现，maxMVOA是预测MACCE及因心力衰竭再住院的独立危险因素，这提示MVO的角度越大，越倾向于出现心功能恶化，且maxMVOA对两者的预测价值优于传统指标MVO(%IS)和MVO(%LV)，因此，笔者提出微循环阻塞角度的重要性大于面积。

依据一项基本的理论-缺血细胞死亡的波前现象，冠状动脉闭塞后在低灌注的冠状动脉血管床中，心肌梗死从心内膜向心外膜方向发展[9]。有动物实验研究报道，心肌梗死发生在缺血20 min后，而内皮细胞损伤继而发生MVO则在缺血至少60 min以后发生[10]。此外，MVO的超微结构证据证实，MVO只发生在心肌细胞已经严重损伤的区域，但绝不会延伸超过这些区域。这些发现认为微血管损伤发生在心肌细胞损伤之后，因此认为MVO是波前现象的逻辑延伸[9-10]。结合本研究的发现，笔者推断，在心肌梗死波前现象扇形播撒扩展的过程中，扩展角度的大小对预后更重要。因此，两个有相同MVO(%LV)或MVO(%IS)的患者可能因为maxMVO角度的不同而发生MACCE的可能性不同。

大部分MVO阳性患者在梗死后4个月随访时出现左室舒张末期容积扩大，但是左心室射血分数无明显改善，而没有MVO的患者出现左心室射血分数改善。这意味着MVO与左室重构存在重要联系[11]。既往研究发现，梗死心肌>整体厚度50%时，局部心室扩张重构最显著[12]。缺血区域不断扩张与梗死心肌的延长一致，梗死心肌发生梗死后早期重构。心肌梗死后早期左室重构主要是由坏死区域纤维修复伴瘢痕形成，拉伸，梗死区域变薄。适应性地LV增加，每搏量增加，从而保持正常的心输出量。之后，重构过程主要是在非梗死区域心肌细胞肥大拉伸，导致心室质量增加，心室腔扩大，心脏形状由椭圆形转变为球形[13]。本研究maxMVOA与MACCE(主要包括因心力衰竭再入院)相关性解释可能为：心肌分为3层，心内膜下心肌走行沿着左室长轴，而中层为与心内膜下心肌纤维正交走行，即与左室短轴平行，环形分布；在正常心肌中，心内膜下纤维和正交取向的心外膜中/下纤维穿过完全不同的跨心肌平面，因此完全不会交叉。Sosnovik等[14]研究认为，梗死区域残存的正交心肌纤维网络可能为心脏提供了抗拉强度，由于梗死区心尖部残余心肌纤维减少尤其明显，因此可以解释为何该部分倾向形成室壁瘤。笔者推测MVO区域残余心肌纤维较非MVO区域更少，因此抗牵拉能力更弱，更容易扩张、重构。而由于中层为心肌环形纤维，即可解释为何MVO角度越大，区域内残余纤维越少，抗牵拉能力越弱，越容易发生重构、扩张。同时也能解释为何梗死心肌>整体厚度50%(即已经累计中层)后局部心室扩张、重构最显著。

虽然，本研究中MACCE组IS(%LV)显著高于无MACCE组，差异有统计学意义(P<0.05)，但在校正了IS后，maxMVOA依然与MACCE及因心力衰竭再入院相关，提示在合并MVO的AMI患者中，maxMVOA对这些不良事件的预测价值并不依赖于IS。

本研究患者在中位534 d随访期间仅2例(2.2%)发生全因死亡，明显低于Montone等[15]研究随访28.4个月、心源性死亡为21%的发生率，但因心力衰竭再入院率较该研究基本持平(32.6%比28%)，原因可能与本研究整体队列551例中149例(27.0%)因生命体征不稳定未能完成CMR检查相关，而正是这部分患者作为发生死亡高危人群未列入本研究最终入选人群。

本研究尚存在一定的局限性：研究分析仅选取一个最大角度层面，是否综合多个层面更佳需要进一步研究；研究例数较少；研究中心椭圆形工具只是模拟心腔，需要人工智能软件进一步精确测量更客观，是今后的发展方向；因为CMR只在能够耐受的AMI患者中完成，所以解释本研究结果时应该谨慎，注意适合人群。

综上所述，maxMVOA对合并MVO的AMI患者发生MACCE有良好的预测价值，推荐作为常规测量MVO的指标。本研究结论尚需要更大规模的临床研究，特别是多中心、随机对照试验、前瞻性队列研究等进一步证实。