胆囊结石药物治疗现状

冯 矗， 罗 浩， 万柳华， 李晓宇， 刘古月， 陈 飞

1.南华大学衡阳医学院，湖南 衡阳 421099；2.上海普陀区人民医院 普外科，上海 200060

胆囊结石是临床上的一种常见病及多发病，多见于成年女性。流行病学研究显示，我国胆囊结石患者占普外科住院患者的10%以上，且发病率有逐年增高的趋势[1-3]。目前，腹腔镜下胆囊切除术是对胆囊结石患者创伤最小，最有效的治疗“金标准”[4]。但临床上许多患者(如围术期风险高的患者、儿童、孕妇等特定人群)并不适合手术[5]，需要其他辅助治疗(如药物治疗、物理治疗等)作为外科手术切除的补充方法。笔者对治疗胆囊结石药物的研究进展作一综述，以期为胆囊结石患者制订个体化治疗策略提供理论依据。现报道如下。

1 胆囊结石的发生机制

胆囊结石按成分主要分为胆固醇结石、黑色素结石和混合性结石，其中，胆固醇结石及胆固醇成分为主的混合性结石占所有结石的80%以上。有研究发现，胆囊、胆总管、肝内胆管等位置结石生成与人体中的胆固醇饱和度升高密切相关[6]。在胆汁饱和的情况下一旦出现胆固醇含量大于微胶粒溶解度上限，多余的胆固醇以单层磷脂泡溶解在胆汁中形成一种不稳定的悬浮，易形成胆固醇结晶，逐渐形成胆固醇结石[7]。此外，胆囊功能性障碍、黏性蛋白质大分子、肠道功能紊乱等因素为胆囊结石发生创造了有利条件。针对以上胆囊结石的发生机制，临床可以通过不同类型的药物干预改变胆囊结石发生的病理过程，以降低成石危险。

2 药物治疗分类

2.1 溶石类药物 溶石类药物的主要作用原理是降低患者血液和胆汁中的胆固醇含量，继而促进人体胆囊内的胆固醇结石及附着在胆囊壁上的胆固醇晶体消融。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是溶石类最具代表性的药物之一，是一种多功能亲水性胆汁酸，以胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸等起始用料化学合成[8]。UDCA的溶石效果受到美国食品药品监督管理局的肯定，经过美国多中心、大病例数据的联合研究后得到循证证据支持，在1997年被认证为治疗胆囊结石的临床一线用药。UDCA通过亲水性特性胆汁中促进形成特殊的液晶中间相来溶解胆固醇高结石，还可以通过抑制消化道吸收胆固醇进一步减少人体胆固醇酯的饱和度，加快药物溶解胆囊结石。国外研究报道，UDCA除以上功效外，还具有抗炎、抗凋亡的作用[9]。但是也有相关研究报道，使用UDCA溶石治疗需要长期使用，药物适应证范围较窄，需慎重使用[10-11]。

2.2 他汀类药物 目前，临床治疗胆囊结石最常用的一线他汀类药物主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等，这些药物均为 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的竞争性抑制剂。国内外多项研究证实，他汀类药物可以显著降低人体胆汁中胆固醇的比例，有效地延长附着在胆囊壁上的胆固醇结晶形成过程及成核时间，降低罹患胆囊结石的概率[11-12]。国外大型多中心回顾性流行病学研究显示，他汀药物通过提高人体血液中的高密度脂蛋白含量、抑制肝细胞合成胆固醇，从而长久地减少中老年患者罹患胆囊结石的风险[13-15]。在这些研究中，Bodmer等[13]对五百万患者的疾病数据库进行回顾性病例对照研究，发现长期使用他汀类药物的中老年患者切除胆囊的概率较其他人群低约2%。与UDCA不同的是，他汀类药物防治胆囊结石的相关研究均为回顾性研究，始终缺乏足够的国内外循证学证据，仍需对其进行深入探索。

2.3 脂感应核受体相关药物 脂感应核受体在人体维持脂质代谢平衡方面起重要作用。通过药物激活或抑制这些核受体可免于罹患胆囊结石[16]。这些受体中，以肝X受体(liver X receptor，LXR)和法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor，FXR)为重要代表，负责转运三磷酸腺苷结合盒转运体。而三磷酸腺苷结合盒转运体广泛存在于人体肝细胞表面，参与介导人体内胆固醇的合成和分泌。

目前，全球进入临床研究阶段的FXR激动剂有6种(Obeticholic acid、EDP-305、Cilofexor、Tropifexor、LMB763、PXL007)，可有效降低肝脂质的累积,降低肝炎的发生风险。肝细胞中的胆盐、磷脂主要由ABCB4(多药耐药蛋白3)和ABCB11(胆盐输出泵蛋白)转运，而FXR决定了维持胆固醇、甘油三酯和胆汁酸三者之间动态平衡的基因表达水平[17]。FXR是参与胆红素代谢在人体内高度表达的核受体，而胆汁酸是FXR的自然配体，通过各种途径激活FXR不仅可以减少肝细胞中的胆汁酸池量，降低胆汁酸合成，且可促进其与甘氨酸或牛磺酸相结合。动物研究证实，FXR激动剂可显著降低小白鼠胆囊结石的发生风险，避免胆囊内胆汁淤积，甚至有降低胆囊癌和肝癌风险的作用[18]。

LXR是脂感应核受体家族的另一个主要成员，其作用原理主要是调节泡沫细胞水平。LXR受LXRα/β调控，通过影响泡沫细胞间接发挥抗炎及促进胆固醇逆向转运的作用。有研究表明，LXR是参与脂质代谢和胆固醇合成的重要“调控元件”，一旦LXR被激活，其通过三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G1、A1和cytochrome7A1等，促进人体内胆固醇的分泌[19]。因此，临床可以将以LXR拮抗剂为主要成分的药物应用于高危人群，起到防治以胆固醇成分为主的胆囊结石效用。

2.4 依泽替米贝 依泽替米贝可抑制小肠对食物中胆固醇的吸收，从而降低胆囊结石发生率。一项动物研究发现，十二指肠和空肠对食物中胆固醇吸收效率与胆囊胆固醇结石发生率呈显著正相关[20]。依泽替米贝主要通过与十二指肠、空肠上膜蛋白竞争性结合，抑制其吸收食物中的胆固醇类物质，可有效控制特定高危人群血液和胆汁中的胆固醇指数，从而降低罹患胆囊胆固醇结石的风险。近年来，多项国内外研究发现，依泽替米贝可以降低胆囊结石直径并减少其个数，缓解胆石症患者的症状和体征[21-22]。Lauridsen等[22]在丹麦追踪长期服用依泽替米贝的患者发现，部分患者结石消失，结合病史及影像学检查考虑与长期服用依泽替米贝有关，依泽替米贝有一定概率可溶解胆固醇结石；此外，保胆取石术后长期服用依泽替米贝可以降低胆囊结石复发率；该研究还发现，胆囊结石患者每天口服20 mg依泽替米贝，持续30 d以上复查血脂功能，大部分患者的胆固醇饱和指数及浓度均显著降低，但并不改变现有胆汁中的胆盐水平。依泽替米贝可抑制肝、十二指肠、空肠细胞中Niemann-Pick C1-like 1，其与囊泡上膜蛋白牢牢结合，使小肠减少对食物中脂类的吸收，降低人体内胆固醇水平。

2.5 灌注溶石疗法 灌注溶石疗法是指直接将药物灌入胆囊内，常用的药物有二甲基亚砜胺、1%依地酸钠、白芨加甲基叔丁醚[23-24]。临床常通过两种途径完成此操作，一种为在超声引导下经皮、经肝穿刺将导管置入胆囊，另一种为通过纤维十二指肠镜逆行放置鼻胆囊管后灌注药物。此类治疗方式操作花费时间均较长，老年患者难以耐受，且步骤繁琐，灌注药物可能导致胆囊内膜受损，继而发生胆囊炎、胰腺炎、胆管炎、溶血等并发症及不良反应，目前临床已较少采用。

2.6 中医疗法 中医疗法治疗胆囊结石主要采用中药内服、中成药内服、针灸等方法，常用的中药包括加味四逆三金汤、利胆化石方等。有研究表明，以陈皮、丹参为主的复合制剂和他汀类药物类似，具有一定抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶作用，长期服用该制剂可以减少胆汁和血液中胆固醇占比，降低胆固醇饱和指数[6]。但目前，中药疗法未经过大规模临床研究证实，尚缺乏确切的循证学依据。

3 结论

UDCA作为防治亲水性胆汁酸性胆囊结石的一线药物，其溶石效果及在预防胆囊结石复发方面受到广泛关注。目前，有许多尚未研究的分子有可能成为药物治疗胆囊结石的靶点，如同为脂感应核受体亚家族的成员之一的PXR、HMGR和CYP7A1等，这些均为作用于肝细胞，调控胆汁中胆固醇转运的酶。此外，肝组织B类清道夫受体等作用于肝细胞中调控胆固醇代谢的酶也是未来分子靶点研究的热点。笔者认为，随着国内外各类研究不断深入，脂感应核受体中的FXR 激动剂/LXR 拮抗剂在进入临床试验阶段后会在药物预防和治疗胆囊结石方面起到重要作用。

综上所述，临床对胆道结石的治疗选择应制定个体化的治疗策略，将几种治疗方式结合，取长补短，使患者临床获益。