他汀类药物相关免疫介导坏死性肌病1例并文献复习

郭未艳， 刘 佩， 熊 葶， 蔺雪梅， 王 静， 逯青丽， 刘仲仲， 王 芳， 吴松笛

他汀类药物是预防心脑血管事件最常用的药物之一，具有降脂、抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块等作用，其药理学作用靶点为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase，HMGCR)[1，2]。通常情况下他汀类药物具有良好的安全性和耐受性，但部分患者在使用后可能出现横纹肌溶解、免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM)和其他肌肉相关的不良反应，除IMNM患者即使停用他汀类药物后病情仍继续进展外，其他大多数不良反应具有自限性[3]。抗HMGCR抗体的产生被认为是他汀类药物相关IMNM的致病机制[4，5]。本研究报道1例血清HMGCR抗体阴性的他汀类药物相关IMNM病例，通过免疫治疗后症状完全缓解，以期引起临床关注。

1 临床资料

患者，男，72岁。主因“头昏、四肢乏力6 m”于2019年5月18日收住入院。患者于6 m前无明显诱因出现头昏、四肢乏力酸痛，无言语不清，无吞咽困难、饮水呛咳，无头痛、呕吐等。2019年2月曾就诊于外院，因锁骨下动脉严重狭窄，行左侧锁骨下动脉植入术，自此开始服用阿托伐他汀钙40 mg。2019年3月，患者拟行左侧颈动脉支架植入术，因转氨酶升高(谷丙转氨酶154 U/L，谷草转氨酶180 U/L)未予手术。2019年4月患者第一次收住我院，心肌酶谱检查示：谷草转氨酶217 U/L、乳酸脱氢酶1280 U/L、肌酸激酶(creatine kinase，CK)12330 U/L、羟基丁酸脱氢酶638 U/L、肌酸激酶同工酶298 U/L，诊断为横纹肌溶解，遂停用阿托伐他汀钙，给予补液及保肝治疗后，心肌酶谱有所下降(谷草转氨酶130 U/L、乳酸脱氢酶730 U/L、CK 6080 U/L、羟基丁酸脱氢酶 504 U/L、肌酸激酶同工酶177 U/L)，遂出院。出院后患者四肢疼痛无明显缓解，复查心肌酶谱：谷草转氨酶157 U/L、乳酸脱氢酶889 U/L、CK 7802 U/L、羟基丁酸脱氢酶629 U/L、肌酸激酶同工酶265 U/L，遂第二次收住入院。追问病史，患者既往5 y前因高脂血症，服用瑞舒伐他汀钙片，出现转氨酶升高，遂改为血脂康胶囊至2019年2月，期间复查转氨酶仍偏高。高血压病史8 y，2型糖尿病病史8 y。脑梗死病史3 y。无外伤史，有输血史；左锁骨下动脉支架植入病史。

患者入院查体：四肢肌肉压痛、肌肉轻度萎缩，双上肢肌力5级；双下肢肌力4级，双侧腱反射(+)，余查体无明显异常。入院后实验室检查：抗核抗体谱、肝炎系列、人类免疫缺陷病毒(HIV)和肿瘤标记物等检查均未见异常。诊断为横纹肌溶解，给予甲泼尼龙琥珀酸钠80mg治疗两周后，CK下降至2000 U/L左右，停止下降，患者仍有肌肉疼痛无力。肌电图显示肌源性受累电生理改变。血肌炎抗体(微阵列芯片法)系列：均(-)，包括抗HMGCR抗体Ig G和抗SRP54抗体Ig G。肌肉MRI：双下肢近端肌肉广泛片状长T2信号影，内侧肌群受累为著，肌肉有萎缩及脂肪化(见图1)。因患者症状持续不缓解，行肌肉活检。肌肉活检(见图 2)显示：(1)肌纤维大量坏死和再生，伴有少量炎症细胞浸润；(2)非坏死肌纤维中主要组织相容性复合物Ⅰ类(major histocompatibility complex class Ⅰ，MHC-Ⅰ) 表达的局部上调。结合临床和病理结果，根据第224届欧洲神经肌肉中心(ENMC)国际研讨会诊断标准，患者诊断为他汀类药物相关IMNM[6]。给予患者静脉注射用免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)0.4 mg/(kg·d) 5 d，联合醋酸泼尼松片50 mg。之后给予患者硫唑嘌呤50 mg/d联合醋酸泼尼松50 mg/d，患者于2019年6月12日出院随访。

图1 肌肉 MRI 显示股四头肌后肌群T2成像上呈略高信号影，提示肌肉水肿(a)；STIR 成像上可见肌肉水肿(b，黄色箭头)；T1成像显示双侧大腿肌肉萎缩和脂肪化(c)

图2 HE染色(a和b)显示肌纤维大小不一，有大量坏死(b，×200，黑色箭头)和再生肌纤维(b，×200，白色箭头)；血管周围可见单核细胞浸润(a，×100，白色箭头)。免疫组织化学CD8+染色显示少量炎症细胞浸润(c，×100，白色箭头)。HLA-ABC免疫染色显示MHC-Ⅰ局部上调(d，×200，黑色箭头)

随访期间，硫唑嘌呤剂量逐渐增加，泼尼松逐渐减量(见图3)。4 w后患者肌无力和肌痛得到缓解，CK水平下降至996 U/L。随之CK水平再次停止下降。再次给予IVIG[0.4 mg(kg·d) ] 5 d，与泼尼松(15 mg/d)和硫唑嘌呤(150 mg/d)联合使用。治疗6 w后，CK水平下降至332 U/L，患者诉肌无力和肌痛明显减轻。逐渐停用泼尼松与硫唑嘌呤，停药后，复查CK为172 U/L，患者未再诉肌肉疼痛及无力。患者治疗过程共持续6 m，用药方案变化及CK值变化见图3。

图3 用药方案及CK值变化

2 讨 论

IMNM是一组免疫介导的获得性骨骼肌疾病，主要表现为肌痛、近端肌无力和CK水平显著升高(通常为 1，000～10，000 U/L)[7，8]。肌炎抗体系列检查和肌肉活检是诊断IMNM的重要手段。IMNM可根据肌炎抗体分为三种亚型，即抗HMGCR抗体、抗SRP抗体和抗体阴性的IMNM[6]。IMNM患者肌肉活检表现为肌肉坏死伴极少或无炎症细胞浸润，以及肌萎缩和再生[3，9]。IMNM的发病机制尚不清楚，肿瘤、病毒感染(如HIV或丙型肝炎)、结缔组织病(如系统性红斑狼疮)或者药物(他汀类药物)等均可能是其致病的因素[8]。本病例报中患者有他汀类药物长期使用史，其自身免疫性抗体阴性，但肌肉活检符合IMNM的表现，诊断为他汀类药物相关IMNM，经过激素、IVIG及硫唑嘌呤联合治疗后痊愈。

他汀类药物相关IMNM是IMNM的一种亚型，Mammen等研究表明，他汀类药物可能引发免疫介导的肌病，并增加肌肉和再生细胞中HMGCR的表达[10]。研究人员还发现，他汀类药物与HMGCR的结合可能会改变蛋白质的构象，使其更具免疫原性或更有效地被MHC-Ⅰ分子呈递[11]。因此，尽管该疾病的发病机制尚不完全清楚，抗HMGCR抗体的检测被认为在他汀类药物相关IMNM诊断中发挥重要作用[1，12]。约翰霍普金斯大学肌炎中心的一项研究表明，抗HMGCR抗体水平与患者临床症状存在显著相关性，即抗体滴度越高肌无力症状就越严重，且抗体水平会随着治疗后症状好转而下降[13]。新近，一些研究也发现部分他汀类药物相关IMNM患者从未产生抗 HMGCR抗体[13～15]，因此肌肉活检对于抗体阴性病例的诊断是必要的[16]。他汀类药物相关IMNM肌肉活检特征与其他的IMNM相似；有研究显示该病肌肉活检还表现为MHC-Ⅰ上调[15]。MHC-Ⅰ是免疫激活的标志，非坏死肌纤维中MHC-Ⅰ表达上调为他汀类药物的免疫学作用提供了有力的证据[17]。但抗HMGCR抗体阴性的他汀类药物相关IMNM的报道较少，其致病机制还值得进一步研究。在本病例中，患者抗HMGCR抗体为阴性可能原因包括，患者的HMGCR检测是在使用糖皮质激素之后，因此HMGCR检测结果不能反应患者发病时的状态；同时受检测方法学影响，部分患者抗体检测可能为假阴性。患者最终的肌肉活检显示，肌纤维大小不一，血管周围有大量坏死和再生的肌纤维和少量炎症浸润，免疫组织化学显示MHC-Ⅰ表达上调，这些组织病理学特征均与IMNM肌损害的研究结果一致。综上，虽然患者的抗HMGCR抗体为阴性，本病例中患者诊断为他汀类药物相关IMNM。

虽然目前没有关于他汀类药物相关IMNM治疗的大型临床研究，但是临床治疗经验表明，泼尼松可作为IMNM的一线治疗药物，还应联合使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、霉酚酸酯类、硫唑嘌呤、IVIG或利妥昔单抗等[1]。尽早使用IVIG能显著改善患者的肌力，并且IVIG可作为特定患者的单一治疗药物[11]。本例患者我们给予了IVIG冲击治疗，联合激素及硫唑嘌呤，经6 m治疗后，患者得以恢复。对于难治性IMNM病例可使用利妥昔单抗和血浆置换[1，18]。对于复发性IMNM者，可以重新开始使用糖皮质激素联合免疫抑制剂，或使用利妥昔单抗治疗[6]。在早期准确诊断后，绝大多数他汀类药物相关IMNM经过治疗后症状能够得到显著改善，但诊断滞后的患者可能导致永久性肌肉损害。同时由于IMNM病程较长，需定期随访根据患者的症状和CK水平及时调整免疫抑制剂，以期尽早发现复发趋势[1]。

综上所述，他汀相关的IMNM是一种罕见的疾病，它具有独特的临床、病理和治疗特征。尽管抗HMGCR抗体被认为对他汀类药物相关IMNM具有高度特异性，但对于抗体阴性的患者，肌肉活检是诊断的关键手段。大多数他汀类药物相关IMNM的患者在接受免疫抑制剂治疗后会有良好的结果，肌力显著改善。但鉴于其发病率低，缺乏广泛的研究，需要多中心研究以招募足够的患者来阐明疾病的潜在发病机制，并发现更多潜在的治疗药物。